229号文所列问题中原始记录缺失最突出 各方责任分析

　　CFDA发布的第229号公告，宣布对8家企业11个药品注册不予批准。公告详细列举了这11个药品注册的临床试验数据存在的问题，其中最突出的问题是原始资料缺失的问题。

　　在查看这些稽查发现的同时，笔者也在思考，到底哪些文件属于原始资料呢？

　　符合ICHE6基本原则

　　ICHE6的1.51和1.52给出了原始数据（SourceData）和原始文件（SourceDocument）的定义。

　　原始数据原始数据是指临床研究原始记录（或认证的原始记录复印件）中记录的有关临床发现、临床观察或其他活动等所有信息，这些信息可用于对临床研究进行重建和评估。原始数据也就是原始文件中记录的信息（原始记录或认证的复印件）。

　　原始文件临床研究的原始文件包括原文件、数据和记录。例如：医院的病历记录、临床诊所的记录、实验室报告及相关的记录、备忘录、患者日记或评估表、药房的发药记录、自动化设备产生的相关记录、进过认证的复印件或抄录文件、微缩平片、负片、微型影片或磁媒影片、X线、患者档案，以及与该临床研究相关的药房、实验室和医疗技术部门保存的记录。

　　CFDA第229号公告中列举的原始资料缺失主要包括以下方面：

　　临床试验受试者鉴认代码表、采血时间表、生命体征监测表、血浆运输与处理记录表、崩解时间、样本分析过程记录、样品出入库记录等原始记录缺失；分析过程记录、样品出入库记录缺失，没有原始分析记录；无原始病历记录；影像科和心电图室无受试者进行胸透检查和心电图检查的记录；试验用药品与生物样本管理数据不全；分析测试数据存疑；分析测试数据不完整；采血时间点与实际操作不符；储备液的配制过程不清，实际浓度无法确认；样本处理后室温放置时间最长的超过24小时；部分样本重分析而没有随行质控，但数据被采用等。

　　比对ICHE6对原始文件的定义可知，CFDA此次稽查中关于原始资料不全的各种发现，是符合ICHE6的基本原则的。

　　研究者的责任

　　同时，ICHE6也规定了研究者对于原始文件的责任。

　　ICHE6的4.9部分是关于研究者对于记录和报告的责任。

　　根据ICHE6的4.9.4，研究者或研究机构必须根据相关的法规要求，保管好ICHE6的第8部分所列举的临床研究的“必要文件”（EssentialDocuments）。研究者或研究机构必须采取适当的措施防止这些文件意外或者提前损坏。

　　所以，研究者必须对临床研究的“必要文件”负责。而与临床研究相关原始文件正是“必要文件”的一个组成部分。原始文件列在ICHE6有关“必要文件”的8.3.13部分。

　　这些必要文件列举在ICHE6的第8个部分，ICHE6第8个部分的8.3.13部分就是原始资料（SourceDocument）。也就是说，原始资料也是必要文件的一部分，是研究者的责任。

　　而根据ICHE6的8.3.13，原始文件记录了患者的存在，证实了收集的临床研究数据的真实和完整，包括与临床研究、医学治疗和受试者病史相关的原始文件。

　　所以，在临床研究过程中，研究者对原始文件的真实性和完整性承担责任。

　　申办方的责任

　　ICHE6也规定了申办方对于原始文件的责任。

　　ICHE6的5.1“质量保证和质量控制”部分提到：

　　“申办方有责任根据书面的SOP实施并维持质量保证和质量控制，来保证临床研究的实施，数据的产生、记录和报告符合方案、GCP和相关法律法规的要求。”（5.1.1）

　　“申办方有责任取得有关各方的同意，能够直接查看各临床研究的点、原始数据、原始文件、报告，以便申办方进行监查和稽查，也便于国内外的药品管理当局进行视察”。（5.1.2）

　　“在数据处理的各个阶段都应该进行质量控制，以保证所有的数据可靠、数据处理的过程正确”。（5.1.3）

　　因此，申办方有责任通过质量控制来保证数据的质量。对原始数据或原始文件的缺失应该及时发现并进行报告。

　　申办方与CRO的关系

　　同时，ICHE6也提到了申办方与CRO的关系问题。

　　ICHE6的5.2.1部分写道：“虽然申办方可以将研究的全部或部分责任委托给CRO公司，但是对临床研究数据的质量和真实完整性承担最终的责任。”

　　所以，药厂在选择CRO的时候需要十分慎重。即使是CRO的问题，药厂也不能免除责任。

　　还有一点值得申办方注意的是：临床工作和临床研究工作是不一样的。医生的临床工作的专业性在于给患者提供最好的诊断与治疗，而临床研究工作的专业性在于让临床研究符合GCP、公司SOP、有关临床研究的法律法规的要求。所以，作为专业的CRO公司，应该不断帮助研究者去熟悉临床研究的要求，而不能过度依赖研究者在临床研究方面的专业能力。