肝硬化腹水药物治疗新进展

　　腹水是肝硬化的主要并发症之一，也是肝硬化患者住院的主要原因。肝硬化患者发生体液潴留是其疾病发展史上的一个重要标志。2006年普兰纳斯（Planas）等的研究显示：发生腹水后患者1年死亡率达15%，5年死亡率达44%，故预防和控制腹水的发生和发展是改善肝硬化患者预后的关键。

　　目前的腹水治疗

　　目前腹水治疗的手段尚不充分。《美国成人肝硬化腹水指南2012年更新版》给腹水患者推荐了三线治疗，但仔细看这些推荐，大都是“停用”，其推荐用于治疗腹水的药物只有螺内酯和呋塞米，联合使用，每天一次。欧洲关于腹水治疗的最新指南依旧是2010年版的《肝硬化腹水、自发性腹膜炎和肝肾综合征临床实践指南》，欧洲指南对于腹水治疗的建议与美国指南类似，主要区别之一是：对于新发腹水患者欧洲指南建议单用螺内酯，只有螺内酯加到最高剂量（400 mg/d）无效时才加用呋塞米，腹水治疗无效的判断标准是：每周体重下降小于2 kg。欧洲指南用了篇幅专门阐述了单用和联用的争论。虽然呋塞米是强利尿剂，但是对于腹水患者，螺内酯更有效，因为腹水产生的主要原因是醛固酮分泌增加，使用醛固酮受体拮抗剂是合理选择。同时欧洲指南认为醛固酮的作用很缓慢，故醛固酮拮抗剂螺内酯的剂量应每7天调整一次。在中国，像笔者医院碰到的腹水患者往往不是新发的，合并用药的机会更多些。

　　药物剂量主要根据患者的体重下降程度来调节。如果患者没有肢体水肿，体重下降不要超过0.5 kg/d；如果患者有肢体水肿，体重下降不超过1 kg/d。不要随意增加利尿剂的剂量，因为目前使用的这些利尿剂会导致一系列的并发症，如：肾衰、肝性脑病、电解质紊乱（低钾、高钾、低钠）、男性乳房发育、肌肉痉挛等。况且目前的治疗对于腹水伴有低钠（接近50%发生率）基本束手无策，只会使低钠血症更严重。

　　腹水发生机制

　　肝硬化患者腹水往往与其他合并症如低钠血症和肾功能损伤等合并存在且相互关联及连续发展。这些并发症有共同的病理基础，肝硬化→门脉高压→内脏动脉扩张→有效动脉血容量不足→激活血管收缩系统包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）、交感神经系统以及血管加压素（抗利尿激素系统）。这些系统激活最终导致腹水、低钠血症和肝肾综合征。弗罗伦斯·王（Florence Wong）将肝硬化的自然进程做了一个很好的图示解释。在肝硬化发展进程中，有两个重要事件，一是腹水的发生，标志着患者从代偿进入失代偿；另一个是低钠血症。肝硬化低钠血症是预后不良的独立预测因素，低钠程度随肝硬化进展而发生和加重。顽固性腹水患者往往伴有低钠血症，而肝肾综合征患者血钠水平多半已经很低了。

　　在这一病理发展过程中，血管加压素起重要作用。血管加压素又名精氨酸血管加压素（AVP）或抗利尿激素（ADH），是唯一主要影响水代谢的激素。肝硬化时，血管加压素分泌增加；其作用受体有3种，分布于肾脏集合管Ⅱ型受体主要负责水代谢。当血管加压素与肾脏集合管细胞基底膜上的V2受体结合后，可激活水通道蛋白（APQ2）增加水，特别是自由水的重吸收，可导致血容量增加和稀释性低钠血症。虽然血管加压素主要调节水代谢，但对钠并非没有作用。当血管加压素与集合管V2受体结合后，同时也激活了表皮钠通道，促进钠的重吸收。

　　既然血管加压素在肝硬化腹水形成中有重要作用，那么选择血管加压素受体拮抗剂治疗腹水应该是一种合理选择。目前这类产品我国只有托伐普坦，下文详细探讨托伐普坦对肝硬化腹水的作用。

　　全新血管加压素受体拮抗剂托伐普坦

　　作用机制及优势

　　托伐普坦与目前使用的利尿剂作用机制完全不同。目前的利尿剂排水均依赖于排钠，也称为排钠利尿剂；而托伐普坦排水利尿作用不依赖于电解质的排出，也称为排水利尿剂，故托伐普坦不会导致电解质紊乱。托伐普坦的排钠作用与基线血钠值相关，当血钠低于132 mEq/L时，排钠不明显；而基础血钠高于132 mEq/L时，排钠作用显著。

　　袢利尿剂如呋塞米在近曲小管需要有机阴离子转运蛋白（OAT-1，OAT-4）从血管面分泌到管腔面，然后随滤过液一同转运至亨利氏袢升支粗段发挥作用，故影响呋塞米的因素很多，如：低蛋白血症、肾血流量下降以及一些药物等。而V2受体主要分布在肾脏集合管的血管面，托伐普坦受影响的因素就少一些，在低蛋白血症、肾功能不佳时仍然可以发挥良好作用。

　　托伐普坦在微循环水平也有很大优势。托伐普坦更多排出自由水，水排出去后血浆渗透压增高，同时血管内的静水压力降低，二者合力可使血管外溶液向血管内移动，这样可既有利于消除器官充血，同时维持血管内容量和血流，不激活神经激素。对于血压偏低（收缩压＜105 mmHg、＞90 mmHg）的患者，托伐普坦依然有效，而且不会降低血压。

　　托伐普坦肝硬化腹水的主要临床证据

　　托伐普坦肝硬化Ⅲ期数据显示：对于传统利尿剂（醛固酮+呋塞米）治疗效果不佳的肝硬化腹水患者，加用托伐普坦7.5 mg/d，患者体重进一步下降、腹水量减少、水肿改善。该研究患者的基础血钠值都正常[传统治疗组（135.7±4.1） mEq/L，托伐普坦组（135.3±4.5） mEq/L]，传统治疗组在治疗过程中，血钠显著下降（P=0，006），这提示，目前的传统治疗会引发及加重低钠，而肝硬化低钠是预后不良的独立预测因素。托伐普坦组血钠较基线显著增高（P=0.0002），但是并没有高钠血症发生，这提示，肝硬化腹水加用托伐普坦能防止低钠血症的发生。对于已经发生低钠血症的肝硬化腹水，托伐普坦的优势更明显，不仅能有效纠正低钠，而且能减轻低钠导致的脑水肿、改善认知、提高生活质量。

　　目前托伐普坦治疗肝硬化腹水方面的临床实践最长达6个月。该研究显示，6个月后仍然维持比服药前低的体重，不影响肝肾功能和电解质，也没有高钠血症发生。生物电阻抗分析仪测定证明减去的体重主要为细胞外水分。

　　托伐普坦观察性研究显示：对于伴有肝癌和肝肾综合征的肝硬化腹水患者，托伐普坦仍然有很好的疗效；与腹腔穿刺治疗相比，托伐普坦治疗肝腹水可显著减少腹腔穿刺、住院等额外治疗事件（P=0.01）。

　　安全性数据

　　托伐普坦临床应用安全性良好，口渴和尿频是其主要不良反应，其余不良反应与安慰剂相比无明显差异。托伐普坦在多囊肾临床试验（剂量60~120 mg/d，持续3年）中显示有肝损伤风险，故令人担心其在肝硬化患者中的安全性问题。然而最新的分析结果显示，托伐普坦肝损伤是疾病特异性的，目前只发生在多囊肾患者身上，其他患者包括肝硬化、心衰和低钠血症患者使用托伐普坦后没有发生肝损伤的倾向。

　　小结

　　预防和控制腹水的发生和发展是改善肝硬化患者预后的关键，药物在腹水治疗中起主要核心作用。目前美国和欧洲指南推荐用于治疗腹水的药物主要是醛固酮受体拮抗剂如螺内酯和袢利尿剂如呋塞米，在腹水治疗中螺内酯的作用优先于呋塞米。

　　全新血管加压素受体拮抗剂托伐普坦是一种新型排水利尿剂，能进一步减少肝硬化患者的腹水量并改善相关水肿状况，对于血浆白蛋白低、伴有肝肾综合征和肝癌的患者仍然有效。对于低钠血症患者，托伐普坦能有效纠正血钠，并减轻肝硬化低钠所致脑水肿，继而改善患者认知、提高生活质量；对于血钠正常患者，托伐普坦并不导致高钠血症。与腹腔穿刺相比，托伐普坦减少事件发生率；与传统利尿剂相比，托伐普坦不导致电解质紊乱、肾功能损伤和神经激素激活。总之，就目前数据来看，托伐普坦对于腹水患者是一种新的有效安全的治疗选择。

　　点评

　　首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授：临床上，肝硬化腹水特别是伴低钠血症的腹水治疗非常棘手，托伐普坦是新上市的V2受体拮抗剂，也是目前中国上市的唯一此类药物。我们参与了其上市前和上市后的临床研究，其疗效肯定。希望在临床实践中积累更多的应用经验。

　　浙江大学医学院附属第一医院盛吉芳教授：这两年肝炎领域的新药还是挺多的，但是腹水治疗领域很久没有新药问世，很高兴现在有一个全新、不同机制的产品问世。我们医院参与了其低钠血症以及肝硬化水肿临床试验，对于低钠和血钠正常的肝硬化腹水，都有很好的疗效和安全性。目前来看，螺内酯、呋塞米和托伐普坦这三种产品机制完全不同，彼此有互补作用，我们要在临床实践中探索最佳应用策略。