阿尔茨海默病的未来治疗方向

　　美国范德堡大学医学院神经病学教授/副系主任Howard S. Kirshner, MD说，虽然新药最终不一定都上市了，但阿尔茨海默病（AD）治疗领域的研究“非常活跃”。多种颇有前景的药物治疗或生物治疗正在研发当中，同时研究者也在探讨神经刺激、生活方式或行为调整等治疗方式。在范德堡大学医学院第38届当代临床神经病学论坛上，Kirshner教授就当前研究状况进行了总结。

　　新药与老药相结合

　　最新上市的一种药品是Namzaric（由瑞士阿特维斯制药公司生产），含固定剂量（14 mg或28 mg）的美金刚和10 mg 多奈哌齐。自2004年美金刚问世以来，Namzaric是首个针对AD的新药。该复方制剂可能适用于那些希望每天只服一片药的患者；Kirshner教授说，不过“我发现我的大部分AD患者都在接受多种药物治疗。”

　　两项研究评估了美金刚-多奈哌齐复方制剂的长期疗效。2008年Atri等人开展的一项试验显示，与单纯使用胆碱酯酶抑制剂相比，该复方制剂能减缓认知和功能减退。2012年Howard等人发现，该复方制剂的疗效优于多奈哌齐单药治疗。Kirshner教授说：“关于美金刚的研究证据还不是非常强。”

　　Aducanumab减少淀粉样蛋白结合

　　今年，研究者报告了有关aducanumab的阳性结果，这是一种能对抗β-淀粉样蛋白的单克隆抗体。在一项Ib期研究中，166例前驱期或轻度AD患者被分配至接受安慰剂或aducanumab四种剂量之一（1 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg和10 mg/kg）。每四周给药一次，静脉输注，共治疗54周。

　　PET成像结果显示，3 mg/kg、6 mg/kg和10 mg/kg 剂量与淀粉样蛋白结合显著减少相关，差异有统计学意义。从简易精神状态检查表（MMSE）来看，与安慰剂相比，3 mg/kg和10 mg/kg剂量显著延缓了认知减退，差异有统计学意义。Aducanumab的不良事件包括淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），表现为水肿、炎症或微小出血。Kirshner教授指出，在其他抗体治疗期间也可能会出现ARIA。

　　Bapineuzumab和solanezumab在早期研究中表现出潜力，但III期试验没能证明其疗效。不过，aducanumab试验与既往研究有所不同，因为研究者要求受试者的淀粉样蛋白PET扫描结果呈阳性。Kirshner教授说：“或许这是一个更加纯粹的真正患有AD的患者亚组。”今年9月，研究者招募到了III期试验的首例患者，该试验旨在评估aducanumab用于早期AD患者是否能延缓认知损害和残障进展。

　　抗tau抗体减少脑量丢失

　　今年早些时候发表的研究证据进一步证实了抗tau治疗的潜在优势。Holtzman等人在P301S tau转基因小鼠中评估了抗tau抗体HJ8.5的疗效。小鼠接受生理盐水、HJ8.5 10 mg/kg或者HJ8.5 50 mg/kg注射，每周一次，共3个月。研究者在9月龄时处死小鼠。

　　与生理盐水相比，HJ8.5 50 mg/kg显著减少了去垢剂不溶性tau蛋白以及皮质和海马组织的丢失量。该抗体还减少了海马CA1区细胞层tau染色以及梨状皮质和杏仁核的磷酸化tau。此外，网屏试验显示，接受了HJ8.5 50 mg/kg注射的小鼠的运动和感觉运动障碍轻于对照组。最后，研究者发现，HJ8.5与BV2小胶质细胞中P301S tau聚集物摄取显著增加以及血浆中tau增加相关。Holtzman等人很快就会启动HJ8.5人体试验；Kirshner教授说：“或许会得出令人兴奋的结果。”

　　电刺激和磁刺激

　　神经刺激可能对AD患者的记忆功能有益，但到目前为止尚未发表相关的大规模研究数据。2013年，Fontaine等人评估了深部脑刺激（DBS）疗法用于轻度认知减退的AD患者的可行性和安全性。在筛查了110例患者之后，研究者找到了9例符合纳入标准的患者（包括年龄小于70岁，筛查前确诊不足2年、MMSE介于20~24分并且存在明显的情景记忆损害）。只有1例患者同意参与试验，接受了植入并且完成了试验。治疗1年后，与基线相比，该患者的记忆评分稳定。患者没有出现任何并发症，对DBS耐受良好。Kirshner教授说：“不过，在考虑让患者接受DBS治疗之前，我们还想看到有关其长期效应的证据。”

　　其他研究表明，其他创伤更小的方法也可能对患者有益。2011年，Bentwich等人对8例“很可能”AD患者实施了经颅磁刺激（TMS）治疗，每日一次，共6周。结果显示，TMS与阿尔茨海默病评估量表-认知与临床总体印象变化评分显著改善相关。在2009年发表的一项研究中，10例AD患者接受了经颅直流电刺激，每次30分钟，共3次。结果显示，与假刺激组相比，电刺激能显著改善视觉识别记忆，但对注意力没有明显作用。

　　治疗行为症状

　　神经科医生有许多办法来治疗AD患者的行为症状，但仍应当随时跟进最新的研究进展。例如，越来越多的研究数据警示，非典型抗精神病药物可能与脑卒中、心脏病发作以及死亡风险增加相关。但是，Kirshner教授说：“只要患者是住在家里，而不是其他照护机构，仍然可以使用非典型抗精神病药物。”。神经科医生应避免使用吩噻嗪类药物和氟哌啶醇，因为它们导致锥体外系副作用（比如帕金森症或迟发性运动障碍）的可能性相对较大，而且远期危害的证据也较多。苯二氮卓类药物具有成瘾性倾向，可能加重记忆力减退，并且可能导致老年人跌倒。

　　曲唑酮和米氮平能改善睡眠，但应避免使用苯海拉明，因为它具有抗胆碱能效应，而且可能会加重记忆力减退。针对膀胱功能障碍的药物，比如奥昔布宁，也具有类似的副作用。Kirshner教授说，认知行为治疗可能会改善行为症状，但“运用起来并不简单”。

　　未来还有希望?

　　Kirshner教授继续说道：“目前，就AD而言，我们仍然只有对症治疗方法。”“还没有任何神经保护治疗的疗效得到证实。抗淀粉样蛋白治疗的研究结果令人相当失望，但或许是我们干预的时间太晚了。现在我们正在试图解决这个问题。应该能获得突破，我们拭目以待。”