进军美国生物类似药市场，突破原研药厂的专利壁垒

　　全球重磅药物排行榜上的主力，小分子药物逐渐被生物药所取代，全球生物药市场成长迅速，估计2014年生物药市场已接近2千亿美元，其中又以美国的市场最大约占全球市场46%。

　　随着近年原研药厂纷纷面临专利断崖问题，抢攻生物类似药（或称生物仿制药）开发成为一门显学。根据KellyScientificPublication的研究报告，截至2019年估计将有50%的生物药面临专利过期情况，至2020年美国的生物类似药市场规模可上看110亿美元，成为兵家必争之地。

　　美国为生物类似药最具潜力市场，作为全球专利战主要战场，其相关专利申请量与专利诉讼量都居世界之冠，在生物类似药这样特别强调「模仿」的产业中，要如何开发相似的产品同时又能避开专利风险，绝对是一门极其专业与巧妙的艺术。

　　生物类似药企业除戮力突破技术门槛，亦需精准地掌握美国生物类似药所制定与专利有关法规，唯有透彻洞悉游戏规则，始能突破专利门槛，抢得市场先机与份额，专利议题是全球生物类似药企业进军美国市场最关注焦点之一。

　　1.「专利舞蹈」－阻挡生物类似药的一堵高墙

　　美国医药法规具有独特的专利连结制度，目的在鼓励市场竞争，同时保障原研药公司的专利不受侵犯。有关生物类似药领域的专利连结制度被规范在「生物制剂价格竞争与创新法案」（BiologicsPriceCompetitionandInnovationAct，简称BPCIA）之下。

　　按BPCIA的规定，当生物类似药公司和原研药公司有专利纠纷时，双方要在仿制药提出审批申请后，透过一套复杂的「专利舞蹈」程序来解决纷争，过程需历经漫长的信息交换及谈判，来界定首次涉讼专利与诉讼范围，一般将耗费约8个月左右的时间。此外，法规中限制双方不得任意提起确认诉讼，只有原研药厂可以在谈判结束后、或仿制药公司未照法定程序进行时，可以向仿制药公司提告；或者，在原研药公司收到仿制药公司所发出的药品上市前通知之后，双方始可提确认诉讼。甚者，原研药厂还可以向法院申请禁制令，阻止仿制药在诉讼结果确认前上市，而美国诉讼的审理时间多半很长，原研药厂多会使用甚至滥用诉讼来拖延仿制药上市。

　　仿制药企业若遵循上述法规，除了对产品上市时程形成一定程度影响之外，许多仿制药公司亦认为BPCIA制定信息交换机制，要求仿制药公司过度揭露商业秘密信息，致仿制药公司商业秘密有外流的极高风险，仿制药企业陷入左右为难。

　　整体而言，「专利舞蹈」无疑形成了生物类似药进入市场的一道阻碍。许多仿制药公司都在尝试绕开专利舞蹈的方式，目前安进（Amgen）对山德士（Sandoz）一案，即针对「专利舞蹈程序是否具强制性」进行争论（注1），业界皆十分关注此案的进展。

　　2.避开专利舞蹈，善用美国专利复审程序

　　早期许多仿制药公司，包括山德士、Celltrion、Hospira，试图在申请生物类似药审批前，先提起专利无效或确认产品是否侵权的确认诉讼，希望藉此绕过专利舞蹈程序，提前解决专利问题，但这些诉讼陆续都被美国地区法院或联邦巡回上诉法院驳回。理由是法院认为生物类似药公司不能明摆着准备要申请BPCIA的快速审批途径，却想不遵守BPCIA制定的专利游戏规则。也就是说即使是在提出审批申请之前，仿制药公司依然不能提出确认诉讼。

　　不过，美国的专利纠纷除了透过法院途径解决之外，还有专利复审制度可以运用，后者由美国专利局辖下的专利审讯上诉委员会（PatentTrialandAppealBoard，简称PTAB）负责审理。

　　承上，生物类似药提出确认诉讼虽有上述条件限制，但是生物类似药公司在提出审批申请前，仍可先向专利审讯上诉委员会提出授予专利权后复审（PostGrantReview，简称PGR）或多方复审（InterPartesReview，简称IPR）。其好处在于费用较节省，可能只需诉讼费用十分之一，另外还具备时程上的优势。专利审讯上诉委员会一般在收到请求人提出请求后6个月内会决定是否接受审理，决定接受后12个月内就会做出复审结果，整套复审程序走完最多仅18个月，比起诉讼时间要快上许多。

　　2013年6月间Hospira即针对杨森（Janssen）促红细胞生成素（epoetinalfa）的治疗方法专利（U.S.Pat.6，747，002）提出多方复审请求，成功迫使杨森在同年9月主动放弃该专利有关的权利要求；另外，2014年12月间宝灵家殷格翰（BoehringerIngelheim）一口气对基因泰克（Genentech）3件利妥昔单抗（Rituximab）的治疗方法专利（U.S.Pat.7，976，838、U.S.Pat.7，820，161、U.S.Pat.8，329，172）提起多方复审，但专利审讯上诉委员会最后仅接受了US’838专利和US’161专利一半权利要求的复审请求，目前仍在审理中。

　　无论如何，美国专利复审制度提供生物类似药公司一个相当好的工具与战术，仿制药企业有机会在提出生物类似药审批申请前，化被动为主动，先行解除原研药公司的专利威胁。许多原研药公司惟恐专利最终被无效，主动向申请复审的申请人寻求和解也是常有的事，仿制药企业藉由此等主动进击，有助于提升协商优势增添谈判筹码，达到商业目的也换得商业利益。

　　3.专利风险控管，越早投入越不吃亏

　　生物类似药不像小分子学名药，由于需要数据证明与原研药的相似性，并且仍要执行部分的临床研究，导致其开发时间长、成本高。因此，在选案挑题时就应该导入专利风险排查机制，锁定特定产品和专利权人做好完善的专利调研，仔细盘查开发生物相似药时可能会遇到的专利风险。否则药品开发中途才发现踩到原厂专利地雷，往往被迫中止开发或导致产品上市时程延宕，届时损失惨重，生物类似药企业只需投入少量成本贯彻专利风险分析作业，即可避免未来庞大的损失与支出。

　　执行完善的专利调研总体作用至少涵盖以下：其一，可提早辨识出与生物类似药产品相关高风险专利，帮助仿制药公司制定最佳专利风险控管策略与机制，包含决定针对哪些专利要提出无效复审，或未来若进入专利舞蹈程序，对每一件专利该如何因应，必要时设法取得专利权人的许可亦是可思考途径之一。其次，执行专利调研可以帮助仿制药公司掌握特定领域的专利分布状况，有利于事先准备专利无效复审或诉讼时需要的证据组合。第三，专利信息可提供仿制药公司研发时，于药物开发技术方案上的参考。甚者，完善专利调研亦可用于仿制药公司本身与专利布局的参考，把专利布在最关键位置形成其他竞争者进入障碍。（图1为生物类似药开发流程与智财运营策略）。

　　最后，专利信息瞬息万变，随时可能有新的专利申请、获证或者过期，如著名的Enbrel浅水艇专利（注2）。因此执行各阶段不同目的专利调研之后，持续的更新与监控也相当重要，主要应贯彻作业有二：即时更新具风险专利的状态、随时掌握原研药公司专利布局新动向。若能确实做到以上要点，即使在美国这样的专利战场，也能运筹帷幄之中，决胜千里之外。

　　注1：安进对山德士一案，起因于山德士开发安进Neupogen？（filgrastim，非格司亭）之生物类似药Zarxio？，过程中未按照BPCIA专利舞蹈程序提供信息交换，因此安进控告山德士违反BPCIA。目前全案已进行至美国联邦巡回上诉法院，并于2015年7月21日做出判决，裁定「舞蹈程序信息交换程序非强制性」及「180天上市前通知必须在FDA审批通过后提出」，全案仍可上诉至最高法院。

　　注2：原本安进的重磅生物药Enbrel？（Etanercept，依那西普），其美国专利（U.S.Pat.5，610，279）预计在2012年到期，将失去专利保护，但安进于2011年及2012年，接连公布了2件授权专利获证（分别为U.S.Pat.8，063，182与U.S.Pat.8，163，522），由于此2件专利的申请时间为1995年5月，适用1995年美国专利法修法前的专利期限计算方式，从获证日起算17年，估计至少可为Enbrel？提供额外保护至2028年。此2件浅水艇专利的出现，让许多准备发展生物类似药的厂商措手不及。