大型科普篇：免疫疗法！癌症治疗

　　美国著名投资机构高盛分析师认为，八项可能改变世界的技术中癌症免疫疗法排名第二。花旗银行分析师认为，未来10年60%的癌症病人将使用免疫治疗。与此同时，免疫治疗也因其高昂的费用和捉摸不定的疗效而在我国饱受诟病。为什么会产生这样的巨大矛盾？我们又该如何应对呢？请看第二军医大学东方肝胆医院生物治疗团队对此的深入剖析。

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　　什么是肿瘤免疫治疗

　　肿瘤免疫治疗归根到底是调动患者自身的免疫细胞来治疗癌症的一种方法。在我们的身体里，每时每刻都在发生着细胞分裂，而伴随细胞分裂必然会有基因变异的发生。在正常人体内，免疫系统会将变异细胞及时清除，防止癌症的发生。然而，当变异发生在细胞多个重要基因上，恶性程度会显著增强，最终在与免疫系统的长期对抗中逐渐占据上风，促发癌症。因此，重塑机体的免疫功能，可自然而然地将癌细胞杀灭，这个过程就称为肿瘤免疫治疗或肿瘤生物治疗。

　　肿瘤免疫治疗可分为两种，一种是非特异性的免疫治疗，它不是特别针对肿瘤，是非特异性地把整个机体的免疫功能都提高来治疗肿瘤，这种做法目前在国内占据主流，特别是CIK、LAK，NK。这种方法能提高病人的生活质量，但对于绝大多数患者并不能使肿瘤明显缩小，疗效有限，所以一直饱受争议。另一种是特异性免疫治疗，是目前国际上的主流，即将肿瘤特异性免疫细胞激活。特异性的免疫治疗有两个方法，一种是将患者体内存留、已失活的肿瘤特异性免疫细胞原位大量激活。例如PD-1抗体治疗，对多种类型恶性肿瘤的有效率达到17%~87%。第二种是把特异性的免疫细胞在体外改造好、培养好，再大量输进体内治疗，包括基因修饰CAR-T细胞治疗技术与TIL细胞治疗技术。其中，针对CD19抗原的CAR-T对复发、难治性B细胞白血病的有效率达到90%。

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　　肿瘤免疫疗法有哪些优势

　　在免疫疗法出现之前，传统肿瘤治疗手段，如放化疗方案都是针对快速生长的肿瘤细胞进行。它们的工作原理是，肿瘤细胞比正常细胞长得快。但是对那些长得比较慢的肿瘤细胞和长得比较快的正常细胞怎么办呢？所以，头发、胃肠道中那些代谢旺盛细胞、造血细胞等都会因为长得快而在放化疗方案中被误杀；而肿瘤组织中一种长速非常慢的肿瘤干细胞（休眠细胞），则对放化疗都不太敏感，成为日后复发的隐患。

　　随着对肿瘤发病机制认识的逐渐加深，我们知道肿瘤细胞中有一类驱动基因（可形象比喻为“驾驶员基因”）与癌症的发生密切相关，如果可将这些基因抑制住，那么肿瘤可被有效控制，于是靶向药应运而生。但是肿瘤致病原因非常复杂，不同患者之间存在个体差异，找到驱动基因难度较大，再加上肿瘤细胞内基因变异持续高频发生，能在较短时间内产生耐药。因此，使用靶向药物通常在9~15个月就会复发，只能换新的靶向药物。

　　免疫治疗还有另外一种思路，它的着眼点是正常细胞和肿瘤细胞的差异点。这些差异点只要能引起强烈免疫反应，就可成为免疫治疗靶点，而不局限在驱动基因范围内，因而选择面相对较宽。另外，即使肿瘤细胞发生继发性突变，只要原来的差异点保持不变，免疫治疗可持续发挥作用。由于能将藏在骨髓里或者隐秘部位，处于“休眠状态”的残留肿瘤细胞杀伤清除，因此肿瘤免疫治疗对降低手术、放化疗之后的复发率具有重要帮助。目前越来越多数据表明，许多患者能通过免疫治疗实现长期生存。

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　　生物治疗的前景怎样

　　以往，单纯免疫治疗的疗效一直被诟病。但近两年免疫治疗取得长足进步，部分单独免疫治疗的疗效已经远远超过放化疗。许多国际顶尖杂志纷纷刊登肿瘤免疫治疗的研究成果，国内外各大肿瘤领域的论坛与学术会议所关注的内容一半左右与肿瘤免疫治疗相关，肿瘤免疫治疗俨然成为热门领域，“免疫治疗+”的概念也随之出现，相信未来两三年间，免疫治疗将成为肿瘤的标准治疗方法。2013年8月，美国著名投资机构高盛分析师认为，八项可能改变世界的技术中癌症免疫疗法排名第二，预计到2025年有100亿~150亿美元的市场。但这仅仅是个开始，目前该疗法主要被用于晚期肿瘤患者治疗，但它将来可能像化疗一样，成为癌症治疗的一线方法。2014年花旗银行分析师认为，未来10年60%的癌症病人将用免疫治疗，在美国其产值将达到350亿美元。

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　　免疫治疗的“乱象”怎么看

　　一般来说，肿瘤免疫治疗一个疗程的费用在2万元~3万元，与放化疗相当。但目前我国对肿瘤免疫治疗还没有一个统一的标准，在不同省市的价格不一。已经有多个省份将免疫治疗纳入医保范围，如江苏、浙江、山东等，但也有个别省份连收费目录都没有纳入。另外，一些小公司与医院联合，开展非特异性的免疫细胞治疗，过分追求经济效益，而不注重疗效，导致免疫治疗在国内比较混乱。

　　相信国家卫生计生委会出台一个政策，把整个市场规范起来。其实任何一个科学进步，都会先有一个混沌期，这是因为科学的进步快于法规政策，但当政策规范后，将使老百姓获益良多。

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　　细胞免疫治疗在不断改进中

　　毋庸置疑，免疫治疗的巨大潜力值得各国学者深入研究和挖掘。我们团队也一直专注于这个领域的研究，目前已经建立了成熟的细胞免疫治疗临床应用体系，从2012年至今共对904名恶性肿瘤患者进行治疗，开展了16848次的回输治疗。在经过3个疗程以上治疗的408名患者中，45个月的随访期内，40.2%的患者至今存活，产生了良好的社会效益。下面以我们近期开发的三项比较重要的创新技术为例，让大家感受一下该领域的创新。

　　“玄铁剑”之新一代CAR-T

　　新一代CAR-T（nCAR-T）好比金庸笔下的玄铁剑。玄铁剑重剑无锋，杀伤力巨大，但因为重也不好控制。

　　CAR-T具有强大的杀伤力，能快速杀灭肿瘤细胞，有数据显示一个CAR-T细胞可以有效杀灭三千到一万个肿瘤细胞。但也正是因为其杀伤力太强，带来诸多安全性问题。CAR-T识别的是肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原，这些抗原并不是严格局限在肿瘤细胞上，其强大杀伤力有可能对少量表达这些抗原的正常细胞造成杀伤，造成脱靶效应。另外，CAR-T快速杀灭肿瘤细胞的同时，可通过瀑布效应产生大量炎性因子，引发细胞因子风暴。如果脱靶效应或细胞因子风暴不能得到有效控制，将危及患者生命。为此，科学家在CAR-T内加入自杀基因，希望在关键时刻能及时控制CAR-T的上述副作用。然而，自杀基因开启功能往往需要近一天的时间，而CAR-T的副作用非常急剧，不足以及时挽回患者生命。

　　我们开发的新一代CAR-T技术，引入一个独特的分子刹车系统，能够灵活控制CAR-T的杀伤作用，在几分钟内就将CAR-T细胞的攻击作用“关闭”，调控CAR-T特异杀伤肿瘤细胞，而不影响正常细胞；同时，新一代CAR-T采用非病毒载体，更加安全有效。

　　“六脉神剑”之PNA-T

　　PNA-T（精准细胞免疫治疗）类似于六脉神剑，要求通过自身的内力发挥威力，定位精确且杀伤力强。

　　肿瘤细胞通过突变不断产生新抗原，这些新抗原只存在于肿瘤细胞，而正常细胞内完全没有。通过获取针对该新抗原的特异性T细胞，可如六脉神剑一样，达到精准杀伤肿瘤细胞的目的。而持六脉神剑者，必需具备深厚的内力。为此，我们研发出一个新的树突状细胞（DC）激活方案，可使成熟DC分泌IL-12的能力提高735.1~6290.6倍，产生的活化T细胞IFN-γ表达量增加40.6~210.1倍，这个过程好比DC细胞将内力传授给T细胞，大幅提高了特异性T细胞的攻击力，达到有效杀灭肿瘤的目的。此外，我们还通过人工滋养细胞刺激的手段，进一步激活T细胞第二信号，增强T细胞的活力，使其杀伤力更加强大，回输体内后能在体内长期生存，更持续地发挥作用。

　　“倚天剑”之PIK-T

　　PIK-T（多功能T细胞）就像金庸武学里的倚天剑。“倚天一出，谁与争锋”，其特点为锐不可当且里面藏有武学秘籍——九阴真经。

　　肿瘤细胞周边存在着抑制免疫的微环境，可使免疫细胞失去杀伤功能，甚至转变为肿瘤细胞的帮凶。PIK-T细胞具有双重杀伤作用，不仅具有细胞免疫功能，还能分泌抗体发挥体液免疫功能。在治疗中，PIK-T能一边靠自身的能力杀伤肿瘤细胞，还能通过分泌抗体，保护自己不受肿瘤微环境的不良干扰。同时，这些分泌的抗体又能激活肿瘤部位已经失去活性的免疫系统，调动更多的免疫细胞对抗肿瘤。这种理念之前也有人尝试开展，但遇到T细胞表达抗体过低的技术瓶颈。我们团队在T细胞表达全长抗体方面进行许多技术优化，克服了瓶颈问题，提高了细胞免疫治疗的疗效。