中国药企闯荡美国探索国际化之路

　　“与化学药强调单一成分的药理作用不同，中药更强调‘君臣佐使’，强调方剂配伍‘组分’中各种不同药物的综合作用”，当手举复方丹参滴丸的天士力北美药业有限公司总裁孙鹤口干舌燥地讲完一大篇中药理念后发现，面前的FDA(美国食品和药物管理局)审批官仍是一脸茫然。

　　孙鹤沮丧四顾，忽然，墙上的一幅油画吸引了他：一个男人骑马出征，他的妻子不舍相送。孙鹤把手指向了那幅画：“先生们，请看，就像这幅画中的男人、女人和白马，丹参滴丸中的丹参就是男人，如同战士打仗，祛瘀止痛，是主药；三七是女人，能调节战场的气氛，活血通脉，是辅药；冰片是白马，让骑士骑行去战斗，是佐药。诸药相配，共奏活血化瘀、芳香开窍、理气止痛之功。”

　　一幅画成就了复方丹参滴丸进入美国市场，当孙鹤坐在天士力美国总部向记者回顾当初情景时，他强调更多的是中国药企进入美国的艰难。

　　如今，同天士力的孙鹤一样，众多中国药企人正在美国市场打拼，期望自己的企业能在这个竞争最激烈、监管最严格的市场立住脚。几乎所有的中国药企都期望自己的药物能够进入FDA的视野，一旦攻克FDA堡垒，则标志着中国药企被国际市场所接受，企业转型升级创新成功，走进美国，就等于走向世界。这也是中国药企无论多么艰辛都要走国际化道路的最根本原因。在国际化进程中，中国与世界一流药企的差距虽然很大，要克服的困难也很多，但从模仿到创新，中国正快速融入全球药品研发体系。

　　企业的国际化道路各有奇招

　　创新的国际化道路怎么走，企业各有奇招。记者采访几个驻美企业发现，复星是大手笔投资，用资本说话；恒瑞是技术创新，拼的是实力；天士力是弘扬传统，以中药制胜；绿叶则是技术的提升改进，可复制，更适合中国国情，这些企业基本涵盖了中国药企的海外生存状态。

　　左临纽交所，右倚美联储，复星北美总部地处华尔街黄金地带，景色优美，可以俯瞰著名的哈德逊河。2013年投资7亿美元买下的60层大楼如今已值130多亿美元，入住这里的复星地产控股和复星健康控股是复星集团海外军团资本运作的重要力量。

　　据复星健康控股公司董事总经理大卫介绍，公司去年4月开始投资一级市场，在二级市场主要投资美国、欧洲的债券和股票，其投资原则是选取一些大型药厂，包括生物制药、仿制药公司的股票，然后推荐给复星保险公司做参考，其中，在创新药、癌症药和生物技术股获取的利益尤为丰厚。

　　天士力北美药业有限公司的复方丹参滴丸是进入美国FDA全球多中心三期临床研究的第一味复方中药。天士力北美药业公司综合管理部总监柴瑛表示，天士力人以“一片药，一壶酒，一碗茶”让美国百姓逐渐接受中医中药的概念，适应美国人口味的帝泊洱系列保健品、国台酒品已经进入美国主流市场和连锁药房体系，2016年销售目标为250万美元；与以提高少年儿童素质教育为宗旨的华夏未来合作，在弘扬中国传统文化方面做了有益尝试。孙鹤告诉记者，今年华夏未来的夏令营已盈利25万美元。

　　恒瑞医药在美国有计划布局已是十几年前的事了。恒瑞在美国的销售公司SANDOZ也是诺华制药的子公司，与恒瑞在研发上有合作的Incyte公司则是世界级别的小分子研发团队。

　　SANDOZ总裁皮特告诉记者，SANDOZ在全球总销售额为1000亿美元，其代理销售的恒瑞环磷酰胺是最重要的仿制药，上市一年多销售即超过一亿美元。皮特强调，恒瑞是SANDOZ重要的合作伙伴，将来有多个产品合作，合作也没有时间限制。

　　恒瑞在2015年与Incyte建立了合作关系，将具有自主知识产权的用于肿瘤免疫治疗的PD-1单克隆抗体(代号SHR1210)有偿转让给Incyte，此次转让为恒瑞带来2500万美元的收益。Incyte全球战略负责人、首席科学家胡波博士表示，Incyte一直在全球寻找最具价值的科研和产品，“幸运的是，在恒瑞找到了”。

　　今年2月恒瑞医疗在美成立，主攻癌症研究，内分泌、免疫治疗、心血管是未来发展方向。该机构针对乳腺癌、胃癌的小分子靶向治疗药，免疫治疗药物和抗体药物结抗物三个新药即将进入临床。目前恒瑞已有19个原料药、17个制剂产品分别进入美国、欧洲、日本主流市场。

　　走适合中国药企的研发之路

　　医药研发大致分为创新药和仿制药。中国药企的研发大多是仿制药，这取决于药企的科研和经济实力。有业界专家对于这种现状颇有微词，但囿于条件限制，目前只能是这样的选择，假以时日，中国制药业会显示自己的力量。

　　新药研发对于人类生命来说是一门最重要的探索性科学，但开发一款新药耗时长、投资高、风险大、成功率低。有人做过统计，开发一款新药品一般需要12年、12亿美元，大概一万个在研新药最终能进入临床的只有10个，而真正能销售到10亿美元的也许只有一个药物。全球顶尖药企的长期竞争力仍在新药研发的储备上，而对在国际化竞争中尚处于起飞阶段的中国药企来说，还没有实力进行如此巨大的投入。

　　然而在未知与风险背后，创新仍是推动业务增长的引擎。如何在创新过程中探索一条适合中国药企的道路，重庆复创和绿叶制药的研发路径可供其他药企效仿。

　　重庆复创医药研究有限公司总裁王为波引用诺贝尔奖得主JamesBlack的名言“最富有成果的新药的发现是从一种老药开始”来印证他的研发理论。重庆复创成立于2009年，是复兴集团下属企业，专注于小分子创新药物的研究开发。复创的研发策略是，针对已验证的药物靶点进行先导化合物的设计和优化，从少量化合物筛选获得候选药物，然后在药品临床试验申报阶段再行转让或合作开发，这样可显著提高新药发现命中率，降低新药研发费用。

　　目前复创有10个在选药物正在开发中，其中，从设计、合成的100多个目标化合物中筛选的候选药物SAF-189是抗肿瘤1.1类新药，2015年9月已获批临床，并已启动国际多中心临床试验。

　　绿叶制药的研发则是采用FDA505(b)(2)路径，该新药申请途径被称为“站在巨人肩膀上的攀登之旅”。绿叶美国总裁刘殿波解释说，505(b)(2)申报适合于新剂型等多种新产品的开发，如能证明与市场上已有药物达到生物等效，可以免去大量动物试验和临床试验，节省大量的经费，也能大大加快产品上市进程，是一种高成功率、低风险的研发战略。

　　几年来，绿叶国际临床和注册团队已完成了6个产品在美国的十几项临床试验，其中治疗精神分裂症的利培酮缓释微球研发项目已获得美国FDA同意进行新药申请，是中国药企第一个在美国直接进行505(b)(2)新药申报的药品。绿叶国际临床和注册团队已经在美国建立了一个高水平的国际临床研发中心，摸索了一套“中外结合，多快好省”国际项目模式管理，与许多知名的专家顾问、临床基地建立了合作关系，为中国医药产品在欧美国家的上市销售开创了一条新路。

　　对于复创和绿叶的研发模式，美中医药开发协会前会长、罗氏制药高级总监徐志新博士给予了中肯的评价。他说，走捷径也是创新的一个有效办法，利用505(b)(2)和专利空隙与国际接轨，这种高仿中国最有能力做好。

　　中医国际化道路漫长而艰辛

　　将中医介绍给世界，业界有识之士早已身体力行，然而文化差异及各种限制和困难，让外国人在短时间内接受并不乐观，中医国际化道路漫长而艰辛。

　　2010年，天士力北美公司买下了位于美国罗克维尔市中心的一栋大楼，这里风景秀美，承担着科研、生产、营销等功能。

　　2006年，已经做到FDA新药审批最高级别专家审批官的孙鹤，在日本偶遇天士力总裁闫希军，就是这次偶遇改变了孙鹤的职业追求，期望中医药能走向世界的情怀让他毫不犹豫加入了天士力。

　　在孙鹤看来，现在的中国药企就像20世纪90年代的日本药企，基础研究较强，在全世界范围内寻找多种突围的可能。他对中国医药现状有自己的评价：化学药研发跟着世界跑；生物药与世界同时启动并排跑；天然药中，只有中药在领跑。

　　天士力的复方丹参滴丸在美国寻求发展要追溯到20世纪90年代。1997年拿到FDA批件，2006年开始临床二期，2010年启动临床三期，目前处于数据锁定阶段。孙鹤透露，到目前，未出现与治疗相关的临床事件，明年底将拿到新药批件。

　　孙鹤认为，天士力在中国市场遭遇瓶颈，其转型升级的方向是走出国门，而近年来，美国开始兴起回归自然风潮，天然疗法自然受到追捧，两个因素叠加，使复方丹参滴丸被FDA接受。

　　孙鹤表示，复方丹参滴丸进入FDA意义非同一般，此前德国和日本的天然药物在世界范围内获得推崇，但至今无一例药通过FDA的审批。FDA对中药如何规定取决于我们怎么做，所以复方丹参滴丸通过审批在美上市，将引导世界天然药物法规的建立，也为未来其他中药在美申请上市树立了一个政策法规新模板。

　　如果看天士力在美国的顺利进展，就认为中药国际化前途一片光明，未免太乐观了。让外国人了解和接受需要花费大量的时间和金钱成本，天士力复方丹参滴丸仅在美申请就花费了5000万美元，而在美国获得认可也经过了相当长的艰难历程。

　　孙鹤表示，中药未来国际化进程的接受者是年轻人，因此要将传统中药理论转型升级为年轻一代可以接受的现代医药“大医药体系”，把传统和现代医药体系综合建立“新中药体系”，“这是庞大的工程，中国年轻一代接受都需要一个过程，更何况是外国人呢”。

　　有业内专家表示，中药国际化应形成一股气势，这样才能有规模效应，提高中药整体形象，才能拥有影响力。事实上，天士力已在成为中国药企通向世界的桥梁，作为有经验的老大哥，已帮助几个业内小弟做FDA的临床批件和临床申报。海王药业的虎杖苷注射液一期临床已做完；以岭药业的莲花清瘟胶囊二期临床已启动；贵州百灵的银单今年底将拿到临床批件。

　　中药企业走向世界以后要做哪些事情，关乎企业未来在国外的生存和发展。孙鹤认为，首先要进行内部提升，临床研究数据要准确，生产质量控制水平要提高，认真执行“生产质量管理规范”(GMP)标准，通过临床实验提升“药物临床试验质量管理规范”(GCP)国际标准，以符合美国、欧盟等研发标准。其次，在选项方面要解决临床需求，找有特色的原研药，提升医药企业研发水平。最后，国家应给生产创新药的企业减少税收，这比企业报创新给经费要有利得多，同时药价要按创新临床价值和医疗保险价值定价。

　　孙鹤透露，目前，还有一批拥有独特治疗价值的中药进入FDA申报程序，包括天士力治疗脂肪肝、慢性鼻炎、牛皮癣以及泰安堂治疗不孕不育的中药。