膀胱癌、炎症和微生物组

膀胱癌、炎症和微生物组本站　　的疾病，约75%的新诊断发生在65岁以上的患者，约45%发生在75岁以上的患者

　　的疾病，约75%的新诊断发生在65岁以上的患者，约45%发生在75岁以上的患者。膀胱癌对男性和女性的影响比例为

　　年龄增长与膀胱癌的发病率和死亡率升高有关。高龄还与慢性炎症标志物升高以及肠道和尿液微生物群紊乱有关。

　　老年人膀胱癌发病率和死亡率增加的一个原因可能是，微生物组中与年龄相关各种变化，引起全身代谢变化，导致免疫失调，具有潜在的致癌作用。

　　提高对免疫系统、肠道和尿液微生物群的年龄相关改变的理解，可能有助于深入了解老年人膀胱癌发生和发展的风险。在膀胱癌患者中，提高对微生物群的认识也可能为治疗干预提供潜在的靶点。

　　目前的数据支持炎症、免疫和微生物失调可能是已知的与衰老相关的膀胱癌发病率增加的原因，但需要在这一领域开展工作，以直接检验这一假设，以及更好地了解肠道中微生物成分的组成，膀胱癌期间膀胱和膀胱肿瘤微生物组及其对免疫系统的影响。

　　从这个角度出发，本文讨论了炎症、免疫、衰老和癌症之间的复杂联系。研究了表明老龄化和炎症可促进膀胱癌发展的数据，老龄化如何导致或促进多个区域的菌群失调，以及菌群失调如何影响对膀胱癌治疗的反应。

　　高龄不仅与患膀胱癌的风险增加有关，还与发生侵袭性肿瘤有关，这些肿瘤复发和发展为侵袭性疾病的可能性增加。

　　这些数据很复杂，因为“年轻”和“老年”的定义在研究中高度可变，可以作为连续或分类报告变量。此外，癌症特异性生存率增加背后的原因可能是多因素的，但仍然包括这样的事实：年轻患者通常比老年患者的肿瘤侵袭性更小、级别更低。

　　年轻患者，如年龄小于30岁的患者，其乳头状、低级别Ta、非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）的发病率高于年龄大于30岁的患者，其肿瘤通常较小、单发且不太可能复发。

　　尽管数据表明年轻患者和老年患者的肿瘤分期相似，即使按年龄30岁或30岁分组。膀胱癌基因表达数据的荟萃分析结果表明，在多个肿瘤亚型中，年轻化与激活成纤维细胞生长因子受体（FGFR）突变率增加相关，这一发现与Ta肿瘤相关，Ta肿瘤比高级别肿瘤具有更有利的预后。

　　在晚期膀胱癌中，与FGFR激活突变相关的有利结果丢失，因为FGFR3在化疗背景下可能与较差的结果相关。

　　在对肿瘤亚型的同一荟萃分析中，与老年患者相比，年轻患者的肿瘤中claudin的表达水平比老年患者高，claudin是一种肿瘤转移的反向标记物。

　　相比之下，在普通人群中，肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）的发病率随着年龄的增长而增加。85岁以上的患者中有30%以上发生MIBC，而10岁以下的患者中有23%发生MIBC。

　　随着年龄的增长，肿瘤抑制因子TP53、APC和PTEN12突变的可能性增加，这在MIBC中很常见，并与不良预后相关。

　　最后，随着人类年龄的增长，他们通常会累积共病和虚弱指数增加，这导致了与年轻患者的总体预后差异，特别是与使用根治性膀胱切除术的手术干预有关。

　　有证据表明，当仔细选择时，许多老年患者是手术治疗的合适人选，但老年患者较不积极的治疗也会影响预后。

　　所有这些数据都广泛支持这样一种观点，即年轻患者的膀胱癌出现在疾病的较低阶段，临床上侵袭性较低，最终，年轻患者比他们的老年对手更有可能存活。

　　•在24个月的随访点，老年患者(80岁以上)的非肌肉浸润性膀胱癌患者对卡介苗的反应低于年轻患者(61-70岁) （39%对61%的绝对反应率）

　　• 百岁老人(100岁)比非百岁老人群体有的Akkermansia，通常与改善健康状况有关。

　　• 18岁及以上的狒狒与10岁及以下的狒狒相比，occludin、claudin和紧密连接分子减少

　　尚不清楚，基于所研究免疫细胞的差异、其相对丰度和抗原肿瘤标记物的存在，结果相互矛盾。先天免疫系统和适应性免疫系统都可能影响膀胱癌的进展，与衰老相关的免疫系统变化会对肿瘤清除产生有害影响

　　长期激活先天免疫系统。当衰老伴随着其他对人类健康有害的问题，如营养过剩、慢性惰染、癌症或肠道失调时损伤相关的分子模式（DAMPs）和错误折叠蛋白的积累会加速，并导致免疫系统中与衰老相关的破坏。

　　toll样受体(TLRs)识别升高的内源性MAMPs和DAMPs。在衰老过程中，MAMPs和DAMPs在组织中积累，检测它们诱导IL-6、IL-8和tnf等细胞因子的表达

　　先天免疫活性升高，并从常驻免疫细胞向组织释放活性氧(ROS)。临床前癌症模型支持这一观点，即局部炎症的增加

　　导致细胞因子的产生和导致DNA损伤的局部活性氧水平的增加，并可能会在某些肿瘤中刺激肿瘤生长和进展。异常的DNA修复和增强的炎症也与老年小鼠中与肿瘤形成增加相关的DNA损伤有关。

　　在膀胱癌中，使用免疫组织化学(IHC)对296个肿瘤的泛巨噬细胞标志物CD68和泛T细胞标志物CD3的组织芯片分析表明，巨噬细胞与T细胞的比例是不良生存的最大预测因子

　　一项对13项来自人类膀胱组织的meta分析结果显示，CD163+TAMs的存在与复发率增加相关

　　不能描述巨噬细胞的炎症状态，并由大多数巨噬细胞亚型表达。TINs水平升高：预后不良，生存率较差

　　NMIBC复发率的升高和较差的总生存率呈正相关。此外，在MIBC患者中，TIN水平升高与总生存期降低

　　化疗反应不良相关。然而，所有这些研究都使用了免疫组化相关分析，限制了推断因果关系的程度。由于肿瘤浸润免疫细胞的测量需要在组织中进行评估，因此确定系统性炎症标志物是否可以作为组织相关炎症蛋白或细胞的替代物是有用的

　　在一项对899例NLR分界点为2.7的MIBC患者的大型回顾性研究中，年龄的增加与NLR评分的增加相关，年龄的增加

　　NLR评分之间没有显著的相关性，但仍显示NLR可以预测结果，这表明在NMIBC中，无论年龄如何，免疫改变可能都是重要的，年龄、NLR和预后之间的联系在MIBC中比在NMIBC中更强。一项针对NMIBC患者的单一前瞻性研究发现，校正年龄后，NLR与无复发和无进展生存期之间的差异消失，这表明年龄

　　主要决定因素，应与NLR状态一起测量和校正，这进一步复杂化了高龄、NLR和膀胱癌预后之间的潜在关系。当考虑到先天免疫系统在肿瘤微环境中的潜在致瘤作用时，显然，需要进一步的研究来确定膀胱局部先天免疫信号是否与系统性免疫失调相关，这可以很容易地测量和潜在地用于预后。

　　活性氧浓度与肿瘤发生增加呈正相关。脂多糖注射促进了大鼠模型膀胱癌的形成，支持了先天免疫激活增加有助于肿瘤发展

　　尿路上皮细胞系的恶性转化，这与脂多糖在其他肿瘤中的致瘤作用的数据一致，表明先天免疫系统产生的活性氧可以通过氧化应激和基因突变促进肿瘤的形成。在缺乏铜/锌超氧化物歧化酶的老年小鼠中进行的研究结果表明，与年龄匹配的对照组相比，这些小鼠在肝癌模型中活性氧水平

　　致癌性增加，这支持了先天免疫系统不受控制的活性氧产生可增强致癌性的观点。先天免疫系统与免疫疗法的复杂作用

　　肿瘤微环境和肿瘤的状态。值得注意的是，这种效应在本研究中归因于中性粒细胞，但这一结论是在发现用于消耗中性粒细胞的抗体也会消耗单核细胞之前得出的，因为该抗体识别单核细胞上的LY6C和中性粒细胞上的LY6C和LY6G。

　　疗效，突出了改善治疗结果的另一个潜在调控靶点。事实上，区分中性粒细胞和单核细胞在膀胱癌中的作用可能是增强患者免疫治疗和了解疾病进展的一种手段。总之，这些数据支持这样一种观点：

　　减少肿瘤的生长和其他肿瘤的转移进展，如乳腺、结肠和肝脏。通过使先天免疫系统的慢性激活正常化，减少老年先天免疫过度刺激

　　减缓膀胱肿瘤发病率和复发的潜在手段，特别是在炎症指数自然增加的老年患者中。适应性免疫、膀胱癌和衰老

　　先天免疫反应可以在老年时被长期激活，但适应性免疫的组成部分，如初始CD4和CD8 T细胞，由于免疫衰老而数量下降

　　初始T细胞逐渐减少，T细胞受体多样性减少，T细胞上的共刺激效应分子CD28的水平也比年轻的T细胞上的CD28低。这些变化损害了老年人的适应性免疫反应。随着适应性免疫反应的下降，肿瘤的感知和清除能力

　　下降。这些改变在很大程度上导致了观察到的免疫差异。将适应性免疫细胞蛋白(如CD3和CD8)和肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)浓度与临床结果相关联的尝试产生了相互矛盾

　　增强。对膀胱切除术后MIBC肿瘤的研究结果，支持CD3+或CD8+ TILs的增加与生存率的提高相关的观点。MIBC中TILs的存在是否受年龄的影响尚不清楚

　　在更有针对性的比较队列(40岁和80岁)中，需要了解免疫衰老的变化如何影响免疫治疗，以提高对膀胱癌中衰老对适应性免疫的影响的理解。

　　先天免疫活动的增加有关，数据表明，在人类组织和小鼠模型中，先天免疫细胞(如中性粒细胞)的增加是肿瘤形成的促进剂。然而，尽管T细胞在肿瘤免疫中的非常重要，但是适应性免疫反应在衰老和肿瘤发生中的作用仍不清楚

　　100万亿个单独的细菌细胞。这些不同菌群的代谢产物通过一层肠细胞、肠道粘液和微折叠免疫细胞与全身循环分离。肠道微生物的产物被腔细胞摄取后，运输到全身，对全身免疫系统产生广泛影响

　　菌群失调破坏肠道屏障，导致释放促炎症的MAMPs，如脂多糖和未甲基化的CpG DNA，加速年龄相关的免疫系统失调

　　尿液微生物群的改变和上皮基质界面的改变。与健康人相比，膀胱癌肠道微生物群的变化包括Prevotella

　　降低，而血清中的脂多糖水平升高。鉴于丁盐酸的抗肿瘤作用以及脂多糖和其他与肠道功能障碍相关的MAMPs的促肿瘤作用，这些数据表明微生物群的变化可能是疾病发生的相关因素。迄今为止只进行了这种单一的、小规模的试验。这些发现是否代表肠道失衡、炎症和膀胱癌发生之间的潜在因果联系，或仅是相关的，还需要进一步的研究来

　　肠道功能障碍，以验证任何发现。需要进一步调查来确定，这些发现是否代表肠道菌群失调、炎症和膀胱癌肿瘤发生之间的潜在因果关系。

　　饮食都可以影响肠道微生物群，导致微生物失调和肠道上皮细胞的破坏。这种分解导致微生物相关分子模式(MAMPs)的释放增加

　　减少，并可导致体循环中MAMP和细胞因子的炎症增加。大多数研究的结果都认为，当肠道菌群失调发生时，肠上皮细胞的分解

　　上皮破裂，这一点很复杂，因为它们之间可能有着不可分割的联系，因此，一个或另一个的刺激可能会促成这两个事件。长寿老人：促炎菌和抗炎菌平衡

　　对健康百岁老人肠道菌群的研究，为通过恢复肠道健康进行治疗干预提供了潜在的途径。这一观点得到了一项研究的支持，该研究显示，健康状况良好的30-100岁人群的微生物含量

　　很强的相似性，这表明存在健康的微生物组，并可能对不符合这一类别的患者进行调节。到目前为止，结果还没有表明

　　对27项研究的系统综述结果表明，长寿个体在β-多样性(微生物环境间的多样性程度)方面与年轻个体存在差异

　　总的来说，8项研究涉及百岁老人，4项研究比较了高龄人群和59-85岁人群，4项研究中有2项报告了高龄人群和低龄人群微生物环境多样性程度的差异

　　最常见，这可能与此相关，因为该菌在适当水平时与肠道通透性降低、内毒素血症减少和对癌症治疗的免疫反应改善有关。阿克曼菌（Akkermansia，简称AKK菌）还促进

　　限制肠道功能障碍高脂饮食模型中细胞因子的产生，并通过类似机制预防衰老相关炎症。没有保留阿克曼菌的患者可能会增加疾病发展的风险，包括膀胱癌，或者可能对化疗反应不好。▸可能存在：AKK菌促进健康的“正确”水平或必要的平衡

　　菌增加，而且，AKK菌高水平的存在与总生存率呈负相关（使用抗生素的患者P = 0.011，不使用抗生素的患者P = 0.018）。然而，AKK菌

　　至关重要的许多不同实体之一，单一实体治疗不太可能像基于平衡微生物组的更强大的改变(如粪菌移植)那样有效。肠道菌群随年龄

　　，可通过预防致瘤前表观遗传变化直接限制肿瘤生长。短链脂肪酸主要存在于肠道中，但它们也可能对治疗膀胱癌有用。在体外，短链脂肪酸在很大程度

　　丁酸盐通过氧化代谢和能量产生促进非恶性细胞的生长，但减少了癌细胞的生长，因为癌细胞不能有效代谢丁酸盐，丁酸盐在细胞核中积累，在细胞核中发挥组蛋白去乙酰化酶的作用。因此，丁酸盐可以帮助维持健康的上皮屏障。百岁老人肠道菌群中的短链脂肪酸水平上调

　　水平上调。除了存在一些与短链脂肪酸产生相关的细菌外，与小于80岁的人群相比，老年人粪便中的细菌数量通常减少

　　逐渐下降，而百岁老人开始恢复Akkermansia水平。粪菌移植期间补充Akk菌可能有助于短链脂肪酸的保留

　　短暂增加，因此，如果这项技术能够完善，在粪菌移植期间补充Akkermansia或其他产生短链脂肪酸的细菌可能有助于改善短链脂肪酸的保留，并预防或治疗癌症。在脂多糖处理的骨髓源性巨噬细胞中，丁酸、丙酸和乙酸

　　降低IL-6和IL-12的产生。丁酸和丙酸也会降低脂多糖处理单核细胞中单核细胞趋化蛋白-1的表达。通过这些作用，短链脂肪酸可能缓和

　　IL-12来抑制CD8+T细胞活化，全身水平的短链脂肪酸高与转移性黑色素瘤细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）免疫治疗的不良结果有关。直接通过短链脂肪酸

　　前列腺素E2下调T细胞对免疫治疗和顺铂化疗均有不利影响，因为传统的肌肉浸润性膀胱癌新辅助顺铂化疗会刺激效应T细胞。因此，降低T细胞的疗效也可能改变化疗。这些观察结果可以部分解释在肿瘤床上升高

　　抑制的免疫反应和化学耐药性有关。总之，这些发现表明短链脂肪酸在宿主免疫功能中参与发挥抗炎作用

　　抗炎和促炎信号，而短链脂肪酸除了自身具有抗肿瘤作用外，还可能是调节这一系统的一种手段。这些发现已经在体外和体内观察到，但迄今为止没有研究将人类短链脂肪酸水平与膀胱癌结果直接相关。鉴于与肠道和全身短链脂肪酸水平相关的多种影响，短链脂肪酸可能充当免疫调节剂

　　塑造使短链脂肪酸产生正常化的微生物含量，是增强或促进免疫治疗的潜在手段。肠道微生物群的变化可能成为膀胱癌和其他癌症的治疗靶点。应该在这些群体和其他群体之间进行更广泛的比较，以了解哪些类型的微生物生态系统对人类的健康和寿命最有益。

　　尚不清楚；此外，一些证据表明，环境因素对肠道微生物群有实质性的影响。环境是微生物组的主要影响因素

　　一项包括来自中国同一小区域的1000多名极健康个体的研究结果表明，当研究人员试图控制总体健康时，30至100岁

　　几乎没有变化，虽然在30岁以下的个体和30岁以上的个体中发现了相当大的差异。通过主成分分析评估，30-100岁非常健康的个体

　　高度一致，支持了其他研究的结果，这些研究表明环境，而不是年龄或遗传，是微生物组的主要影响者。值得注意的是，该研究的入选标准具有极高的选择性，通过严格的生活方式

　　吸烟状况、饮酒、饮食和其他与肠道功能障碍相关的因素。因此，尽管这些数据表明年龄是肠道微生物群变化的促成因素，但这一观察结果可能仅与这些高选择性标准所代表的一小部分人有关。然而，本文提出了一个假设，即衰老本身

　　肠道屏障完整性的破坏有关。在小鼠中，用荧光素异硫氰酸酯(FITC)标记的葡聚糖测量肠道通透性，其血清水平

　　组成的改变和细菌总负荷的增加，与年轻果蝇相比，肠道中不可吸收蓝色染料(肠道屏障功能障碍的替代品)浓度也相应增加。结肠完整性的破坏——年龄

　　年龄有关，与10岁以下的狒狒相比，年长的狒狒(年龄≥18岁)结肠组织的免疫组化分析显示封闭蛋白（occludin）、连接蛋白（claudin）和紧密连接粘附分子减少，同时大分子辣根过氧化物酶(肠通透性的另一标志)在结肠上皮的通量增加。此外，18岁狒狒的结肠活检中IL-6、IL-1β

　　增加与体循环中脂多糖水平的增加相关，将肠道功能障碍和细菌成分的全身释放联系起来。LPS 和其他 MAMP 与 IL-1β、IL-6 和 TNF 等细胞因子的增加密切相关，提供了肠道菌群失调、慢性炎症和肿瘤发生之间

　　老年动物的微生物群的小鼠模型中加剧，将免疫功能障碍与衰老和微生物群联系起来。相比之下，无菌小鼠

　　通常不会表现出，老年特异性无病原体小鼠所表现出的循环细胞因子的增加，并且在很大程度上可以防止衰老相关炎症和巨噬细胞功能障碍，除非它们再次暴露于微生物群。衰老——肠道通透性——炎症——菌群

　　改善衰老引起的微生物群的变化。因此，由肠道功能障碍介导的MAMP或DAMP释放与老年炎症表型之间发生了实质性的相互作用，从而导致炎症系统的慢性全身激活。为了将这些发现转化为膀胱癌，除了了解局部微生物群(包括尿液微生物群和肿瘤本身)之间的联系外，还需要进一步了解膀胱癌背景下的肠道微生物群。

　　乳酸菌和链球菌是尿液微生物中最稳定存在的属，与年龄和采样方法有关，而厚壁菌门和不动杆菌门是两性尿液微生物中最丰富的门。表明这些是该人群中最有可能构成健康尿液微生物组的成分。女性尿液中乳酸杆菌种类的含量高于男性

　　性别差异很明显。研究表明，女性尿液中乳酸杆菌种类的含量高于男性尿液中的含量。我们还不清楚这一观察结果与癌症的关系，但这一发现的一个潜在的重要方面是，男性与女性泌尿系统微生物群的差异

　　个体间差异可能与女性泌尿系统感染的流行有关，或她们膀胱癌发病率的降低，因此可能会影响膀胱的整体微环境。菌群在不同年龄的差异

　　年龄的增长而增加，而细菌总数减少。性别或年龄差异会影响尿液微生物群。尿液微生物：个体间差异极高

　　高变异性，对泌尿系统微生物的调查缺乏类似的大型多种族和多种族肠道微生物群研究的力量，因此饮食、基因、男性和女性短期或长期激素变化的重要性，以及泌尿系统微生物的卫生还没有确定。需要大型的

　　多中心的、多种族的、具有共识方和清晰统一的分析管道的研究来完善该领域的假设并产生共识。疾病下的尿液微生物群

　　在膀胱癌方面，一项包括12例膀胱癌患者和11名年龄匹配的志愿者的研究结果显示，与健康成年人相比，膀胱癌患者富集

　　没有总体差异，这表明膀胱癌的尿液微生物群可能不像其他炎症性疾病状态那样受影响，尽管这一观察结果可能是因为该研究力量不足。然而，在特异性操作分类单元（OTUs）水平上进行差异分析，可以减少

　　识别差异，表明相互关联的物种可能在肿瘤发生中发挥作用。一项针对31名膀胱癌男性的研究结果显示，与18岁匹配的健康个体相比，下列三种菌群的丰度增加：

　　降低。一项研究发现，膀胱微生物组的门（如厚壁菌门和放线菌门）的相对丰度与之前在其他研究中报道的尿液微生物组值相似。联合测量来自同一患者尿液和膀胱肿瘤样本的微生物群目前在文献中还没有。这些因素支持了对肿瘤分级或分期与泌尿系统微生物组之间差异的调查，以及使用更大的患者队列进行明确的、多机构的、控制良好的研究的必要性。

　　肠道微生物群的变化。需要进行研究来评估与衰老和炎症相关的肠道生态失调是否也发生在泌尿系统的微生物群水平上，或任何其他含有微生物的解剖部位。如果存在潜在的机制，尿液微生物的失调可能是衰老、炎症、失调

　　LPS介导的toll样受体4 (TLR4)激活可导致骨形态发生蛋白4 (BMP4)、音猬因子 (SHH)、WNT -β-catenin和STAT3通路的激活，促进尿路上皮的增殖。BMP4、SHH、WNT -β-catenin和STAT3通路在膀胱癌中调控异常，但还没有研究直接将LPS或MAMP介导的BMP4、SHH、WNT -β-catenin和STAT-3的激活与膀胱癌的发生联系起来。当转化发生时，带有肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和肿瘤浸润性中性粒细胞(TINs)的尿路上皮的慢性炎症阻止了适当的免疫反应和肿瘤清除，并可能通过释放细胞因子、生成活性氧(ROS)和促进免疫抑制环境进一步加剧肿瘤的形成。PGE2,前列腺素E2.

　　由尿路上皮细胞和局部感染性细菌引起病原相关分子模式（MAMPs）驱动和损伤相关分子模式驱动炎症可能是年龄

　　肠道上皮破坏和在许多膀胱肿瘤中发现的先天免疫信号之间的一种机制联系。脂多糖增加炎症因子的释放

　　增加尿路上皮细胞中IL-6、IL-8和PGE2细胞因子的释放。此外，脂多糖激活尿路上皮细胞上的电压门控钾通道，介导IL-6释放。脂多糖通过磷酸化途径激活

　　免疫组织化学（IHC）分析发现，与非侵袭性发光型肿瘤相比，局部侵袭性肿瘤中STAT3磷酸化水平升高

　　降低膀胱癌细胞系的增殖。在小鼠中，阻断尿路上皮细胞中的 STAT3 可降低膀胱癌的发生和侵袭性。IL-8和PGE2促肿瘤

　　增加在膀胱癌中也具有促肿瘤作用。在经尿道膀胱肿瘤标本切除的新鲜冷冻组织中，与非侵入性肿瘤相比，浸润性肿瘤中IL-8和基质金属蛋白酶9水平升高。前列腺素E2促肿瘤

　　塞来昔布抑制前列腺素E2，产生了持续的治疗反应，并通过消除患者来源的肿瘤异种移植模型中CK14+细胞的形成克服了化疗耐药性。这些研究表明尿路感染期间脂多糖相关炎症

　　重要的是，对尿路感染的生理尿路上皮反应受到音猬因子重组蛋白(SHH)、骨形态发生蛋白4 (BMP4)和WNT -β-catenin信号通路的高度调控，这些信号通路在恶性转化过程中经常发生改变

　　尿路感染后的尿路上皮再生是由尿路上皮基底层分泌SHH的干细胞增殖驱动的。感染后，下游SHH信号通路

　　SHH 阳性基底细胞是膀胱癌的主要祖细胞。SHH 的丧失和进展为膀胱癌可能是通过 BMP 基质信号传导的丧失而发生的。免疫组化分析显示，与非恶性尿路上皮黏膜相比，在人膀胱癌肿瘤中观察到WNT糖蛋白活性升高

　　雄激素受体（AR）信号有关。在人类和普通小鼠模型中都发现了膀胱癌的性别二态，但其原因是多因素的，也与表观遗传机制中的染色体差异有关

　　这些发现呈现了尿路上皮在响应急性脂多糖介导的炎症反应和尿路上皮癌的发展之间呈现出许多重叠特征。

　　然而，尿路感染与膀胱癌风险的增加并没有特别的关联。当与衰老和肠上皮完整性丧失相结合时，由于与年龄相关的肠屏障破坏，长期暴露于基底尿路上皮层的脂多糖或其他损伤相关分子可能会诱发慢性膀胱炎症

　　增加细胞周转，以及与年龄相关的免疫系统变化，增加肿瘤转化的可能性。慢性膀胱炎症诱导的肿瘤转化

　　尿路感染在女性中更为突出，而膀胱癌在男性中更为常见。关于衰老相关炎症、微生物群和膀胱癌发生的研究仍然不完整

　　研究肠道和尿液微生物群对浅表性癌症治疗反应的影响，可能为微生物群和膀胱癌进展提供额外的见解。

　　年龄的增长而降低，早期数据表明，疗效还受尿微生物中变形菌群丰度的影响。一项包括1106例患者的卡介苗干扰素膀胱内治疗的II期多中心试验的数据表明，年龄在61-70岁的患者在卡介苗干扰素治疗后的无癌生存期优于

　　令人惊讶的是，在这项研究中，小于50岁的患者的预后较差；然而，在多变量分析中，年龄仍然是反应的独立危险因素。

　　肠道菌群介导了实体肿瘤(如黑色素瘤)中对PD1治疗的反应，这可能与晚期膀胱癌中免疫治疗具有共同机制。卡介苗

　　先天免疫反应，进而刺激对卡介苗和肿瘤抗原的适应性免疫反应。在治疗后的前3年，由于未知的原因，卡介苗未能阻止肿瘤复发的患者占30%，年龄可能是无反应的原因之一。

　　接受卡介苗治疗后，61-70岁的患者中有61%在24个月时无复发，而80岁的患者中有39%无复发。

　　独立危险因素，但与年龄相关的免疫系统衰退是否相关尚不清楚。卡介苗应答取决于多种因素，不止年龄

　　在一项小型研究中，31名卡介苗应答者与32名卡介苗无应答者进行了比较，结果表明，肿瘤PDL1状态

　　在一项包括31例接受卡介苗治疗的高危非肌肉浸润性膀胱癌患者的研究中，观察到卡介苗应答者和无应答者在OTU水平上的尿液微生物群差异

　　丰度更高。鉴于非肌肉浸润性膀胱癌中益生菌和饮食的潜在保护作用，对卡介苗有反应的人群中乳酸杆菌丰度的增加

　　考虑到有相当多的非肌肉浸润性膀胱癌患者最终会进行膀胱切除术，对年龄相关卡介苗反应降低的机制进行更好的了解，将对评估复发风险

　　口服干酪乳杆菌制剂与安慰剂相比，男性和女性浸润性膀胱癌复发减少。这些结果得到了一项病例对照研究的支持，该研究包括180名膀胱癌患者和445名年龄和性别匹配的健康志愿者，他们有10-15年的发酵牛奶的习惯摄入史（发酵奶是高脂肪的天然来源），每周1-2次乳酸杆菌

　　外加每日3克干酪乳杆菌口服制剂，为期1年。接受表阿霉素加每日制剂乳酸杆菌的患者3年无复发生存率为74.6%

　　益生菌相关的变化，以及这些变化如何影响膀胱癌相关结果，来验证这些发现。乳酸杆菌与肠道黏膜炎症减少有关

　　增加，可能减少系统性脂多糖和慢性炎症。还需要在膀胱癌动物模型中进行更多的研究，以直接确定全身的病原相关分子模式水平

　　然而，有趣的是，饲喂西兰花提取物(萝卜硫素的主要来源)的大鼠在暴露于亚硝基胺8周后，与未接受西兰花提取物的大鼠相比，肿瘤的发生时间延长

　　发病率降低了58%.重要的是，口服西兰花提取物导致小鼠在喂食12小时后尿液中生物活性异硫氰酸盐

　　尚不清楚。需要新的研究来调查它们对肠道健康、随后的炎症和微生物差异的影响，以改进对确切机制的定义。总之，这些研究的结果表明，改变饮食

　　口服乳酸杆菌或萝卜硫素，都可以降低膀胱癌的风险。这两种方法都与血清中细菌脂多糖浓度的降低相关，脂多糖是小鼠模型中肠道炎症的系统性标记物。然而，关于乳酸杆菌或萝卜硫素在多大程度

　　反应改善有关。在转移性黑色素瘤患者中，研究中定义的患者粪便中“有益”与“无益”OTU数量的增加

　　在对肠道微生物组和免疫治疗反应的三项独立研究中，从PD1治疗反应者到无菌小鼠的粪便移植产生了比无菌小鼠更强

　　抗肿瘤反应。在一项研究中，研究了转移性黑色素瘤患者肠道微生物组和肿瘤微环境之间的相关性，以评估肿瘤微环境的发现是否可以预测对PD1免疫疗法的治疗反应。

　　瘤胃球菌科细菌的相对丰度高于无响应者。考虑到准确定义和匹配供体材料的重要性，必须了解粪菌移植如何改善抗免疫抑制分子或抗PDL1治疗的反应。鉴于这些变化，作者得出结论，为 FMT 和其他微生物疗法准确匹配和定义微生物群可能需要额外的匹配，如年龄

　　性别，并准确定义理想的供体-宿主关系。总之，这些发现强烈表明，在PD1免疫治疗的情况下，肠道微生物群

　　全身免疫反应。所有关于肠道微生物组和对PD1的反应的初步研究都比较了相对物种丰度和处理反应。这种方法不能解释

　　在这个模型中，许多不同的细菌组合有可能创造一个治疗性代谢网络，这与结果一致，表明促炎和抗炎成分

　　健康的老龄化都是必要的。如果微生物组主要通过直接的免疫原性相互作用发挥作用，使免疫细胞对抗特定抗原，那么某些细菌种群的丰度

　　衰老密切相关。在老年患者中常见的炎症导致先天免疫系统失调，持续激活与活性氧表达和细胞因子释放相关的细胞。与年龄相关的肠道微生物组变化可能有助于

　　尿道疾病患者与健康人群相比，尿液微生物群出现紊乱。需要更多大样本的基础研究，来确定膀胱癌或尿道疾病相关的菌群变化机制，从而更好地帮助治疗疾病。附录：可能预防膀胱癌的措施

　　虽然说没有一种食物本身可以绝对防止患癌症。但研究表明 ，富含各种水果、蔬菜、豆类、全谷物和其他植物性食物的饮食可以降低患多种癌症的风险，包括膀胱癌。

　　根据BCAN的数据，研究人员将每份蔬菜与膀胱癌风险减少10%联系起来。绿叶蔬菜含有抗氧化剂，抗氧化剂修复细胞损伤，同时还具有抗炎特性，甚至可以帮助预防癌症。例如：西兰花、卷心菜、南瓜、小麦胚芽、菠菜、羽衣甘蓝等

　　研究人员还认为水果可以降低10%的膀胱癌风险。柠檬、橙子、葡萄柚和酸橙等柑橘类水果具有抗氧化特性，可以起到保护作用。其他还包括浆果，梨，苹果等。

　　BCAN 表示，每天喝一杯茶，患膀胱癌的风险降低 6%，对动物的研究表明，多酚化合物会阻碍膀胱肿瘤的生长。绿茶中含有表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，具有抗癌特性。

　　西兰花芽丸、绿茶或姜黄素补充剂已经成为接受膀胱癌治疗的流行天然补充剂。然而，研究未能提供它们对人类有益的结论性证据。

　　硒是指一种具有抗氧化特性以防止细胞损伤的矿物质。因此，专家认为通过食用富含硒的食物可能帮助控制膀胱癌。如巴西坚果、核桃和燕麦片等。

　　化工场所包括橡胶、皮革、印刷材料、纺织，油漆，铝，芳香胺、砷，染料，地毯，美发，打印等行业，接触时间过长可能患膀胱癌的风险更高，如在这些行业工作，尽可能遵守安全规则，做好防护措施。