创新的特征有哪些2019CSCO现场访谈 守望我国血液肿瘤创新药物的春天

　　2019年9月19日~22日，第22届全国临床肿瘤学大会暨2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会于厦门国际会议中心隆重举行。哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、北京大学肿瘤医院朱军教授、百济神州中国开发高级副总裁汪来博士光临《中国医学论坛报》主办的“第壹现场”，围绕血液肿瘤领域的治疗与创新药物相关问题进行了深入讨论。

　　目前，国内外血液肿瘤领域研究非常活跃，随着创新药与免疫药物的上市，开始提倡淋巴瘤与实体瘤无化疗（chemo-free）时代。无化疗时代需要单克隆抗体、小分子、抗血管生成等药物，其将是未来淋巴瘤治疗的方案。

　　在国外，BTK第一代、第二代药物均已被FDA批准。第一代BTK依鲁替尼在慢淋与套细胞淋巴瘤治疗上显示出非常好的疗效。在朱军教授主持的项目中，百济神州的创新药比第一、二代的BTK在慢淋、套细胞淋巴瘤临床试验中取得了非常好的结果，上市后可能会带来更好的疗效。

　　在国外，来那度胺（瑞复美）在肿瘤药中销量第一，销售额近98亿美金。随着BTK、来那度胺等药物的应用，希望chemo-free方法将成为淋巴瘤的治疗方案。同时，可联合单种抗体，如R2-CHOP方案治疗弥漫大B淋巴瘤无化疗患者时，其生存曲线，生存质量更好。未来肿瘤治疗的方向是像高血压、糖尿病一样，可以治疗与控制。

　　血液淋巴肿瘤领域始终走在靶向精准治疗的前列。20年前，第一个治疗肿瘤的靶向药物抗CD20单抗利妥昔单抗面世，其在对B细胞淋巴瘤，特别是弥漫大B细胞淋巴瘤的治愈率有了明显的提高，由此引领了血液淋巴肿瘤靶向精准治疗的方向。

　　目前，血液肿瘤领域的治疗包括以下三个层面，第一层面是单克隆抗体的研究，包括偶联单抗和双单抗。第二层面是细胞内信号传导通路为靶点的免疫调节剂与微环境调节剂，其中代表性的是BCR信号传导通路、BTK及PI3K等新药。目前，细胞信号传导通路药物在国内外临床试验中陆续开展，其中部分药物已获批。第三层面是细胞免疫，如CAR-T细胞疗法。

　　总体来说，血液淋巴肿瘤走在前列，且中国本土新药研究的飞跃式发展是此过程中一大特点。过去开展的临床试验研究多是跨国企业新药试验，而现在越来越多的国内本土企业研发的新药与国外几乎处于同一起跑起线上，甚至部分临床实验的初步结果显示，国内本土新药的疗效和安全性优于进口药物。在未来，本土研究的血液淋巴肿瘤新药将会给中国和全世界的淋巴瘤患者带来更多选择和获益。

　　淋巴瘤分类分型较为复杂，《造血与淋巴组织肿瘤WHO分类》从2001年、2008年、2016年、2018年分别进行了更新。淋巴瘤有上百个亚型，但在教科书上只有88个亚型，因此其精准诊断与治疗难度非常大。尽管如此，PD-1、PD L-1、CAR-T等免疫治疗率先在淋巴瘤上开始应用，且疗效明显，如朱军教授主持的百济的PD-1，有效率可以达到将近88%，单药可有40%到60%的缓解。

　　R-CHOP方案仍是弥漫大B细胞淋巴瘤的金标准，22年来很难超越，近年来R2方案开始用于不能接受化疗的老年患者。淋巴瘤治疗有BTK通路靶点、NF-κB 通路等上百个靶点，非常复杂，因此精准的治疗和个体化的治疗难度大。虽然现在进入了免疫、CAR-T细胞免疫、基因疫苗的免疫治疗时代，但对淋巴瘤进行精准分类，达到精准个体化治疗，还需要一段时间。

　　目前，淋巴瘤单克隆抗体药物有6个，淋巴瘤小分子超过10个，但仍有需要研发新的亚型。我和朱军教授调研了国内16000多个淋巴瘤患者，研究发现，在过去的20年里，5年生存率从30.7%只提高到了37.8%。欧美国家的5年生存率是60~70%，处于一级水平，5年生存率达48%到58%属于二级水平，而我国和非洲在30%左右处于水平。鉴于我国地域广大病人多，各地的诊断水平不同，我和朱军教授牵头编写指南与共识。我们目前已完成了2018年指南与2019年指南，预计明年编写2020年指南。而且，我们明年将到地区医院和基层医院进行规范化治疗的巡讲，通过开展规范化治疗与继续教育，才能提高淋巴瘤的生存率，我们的期望是达到50%左右。

　　R 2方案在非霍奇金淋巴瘤中的探索，让我们看到了恶性淋巴瘤无话疗时代的希望，请评价一下R2方案的优势及它的前景

　　国内淋巴瘤患者多、发病率增长快、诊疗水平不均衡、发展不充分导致我国在五年生存率及治愈率方面跟国际的先进水平还有较大差距，无化疗的方案还需要长时间的探索。现阶段， CSCO的全国同道应立足于进一步推广淋巴瘤规范化诊治，在此基础上，尝试创新地诊疗方式，如无化疗方案。

　　但目前，免疫与化疗依然是治疗B细胞淋巴瘤的一个基础，在此前提下，可尝试其他方法，如惰性B细胞淋巴瘤与滤泡性淋巴瘤无化疗R2方案、与BTK的组合治疗。同时，应分型分层，根据患者的情况循序渐进地探索无化疗方案。应在遵循规范诊疗的基础上，对新药研发有极大的热情，踏实地收集研究数据，同时，应与国外加强交流，逐渐推动无化疗方案。

　　如何看待当前家与企业在创新药物的研发方面的合作，及国内的生物制药公司在创新药物研发方面有哪些优势和劣势？

　　百济神州在创新药物研发方面做了非常多的尝试，从2015年开始，在国内开始临床试验，到目前为止，有近50个临床试验在进行中，其发展速度非常快。在2014年CSCO与朱军教授团队成员第一次谈到BTK项目，在2016年，朱军教授牵头开展国内第一期临床试验，紧接着开展了多项的二期注册性临床试验，包括套细胞淋巴瘤，这个研究结果在国内和美国均进行了申报，这也提示我们，研究开展的地点不重要，关键在于有没有科学性突破、人种之间没有差异，且百济公司与行业专家的早期合作对于后期新药研发帮助较大。

　　目前的劣势在于审批流程较慢，在2015年药政改革前，小分子药物进入临床试验需一年时间，大分子需要两年时间，很难开展工作，改革后，审批时间为60天，60天后可进行伦理审查等后续步骤，也需近一年时间。若把相关流程加快，会对药物研发的帮助很大。

　　2015年是个转折点，2015年到2019年，国内的新药研发处于跟跑的阶段。现阶段有了me-too、fast follow-on 创新药，未来会有更多新药的研发，中国在创新药物研发上会真正地能够走到世界的前沿去。百济神州到明年年底会有10个血液肿瘤方面的新药。企业、专家、药政部门若能携手共创，中国可以走得更快、走得更好。

　　朱军教授牵头开展了泽布替尼的临床试验研究，该药物的优势是对靶点有更强的抑制作用，选择性更好。作为一种新型的BTK，泽布替尼的有效性更好、安全性更高。通过不同的临床试验结果对比发现，泽布替尼比第一代BTK疗效更好。在国外慢淋临床试验中，泽布替尼的OR达90%，在国内试验中，0RR也近90%。在套细胞淋巴瘤上，其ORR达86%，CR达73%。另外，泽布替尼的注册性实验也将在今年年底拿到研究结果。

　　PD-1抗体—替雷利珠单抗，在朱军教授牵头的霍奇金淋巴瘤的临床试验中，取得了86% OR与63% CR，且其CR显著高于与其他同类的药物。目前在开展替雷利珠单抗全球研发工作，正在探索在国外的霍奇金淋巴瘤患者中其疗效是否优于O药或K药。

　　近年来，泽布替尼在套淋、慢淋、小淋、华氏巨球蛋白血症中取得了一些进展，请评价一下疗效以及应用前景？

　　近几年，百济神州的药物研发，特别是在血液淋巴肿瘤的研发，进步特别快。我们有幸参与了几个药物的共同研发工作，牵头进行了套细胞淋巴瘤的二期研究，获得了较好的临床数据。同时，也牵头了PD-1的研究工作，目前已进入国家局审批阶段，等待批准上市。

　　过去曾开展过国外的BTK伊布替尼的临床试验，近期开展的百济神州的BTK在套细胞淋巴瘤二期临床实践（BGB3111206）取得了非常好的近期疗效，泽布替尼总体有效率达84%，完全缓解率近78%。与过去国内外临床研究相比，泽布替尼的临床试验，不仅近期疗效反应率好，而且安全性也高。该研究结果让人备受鼓舞，也期待早日获批上市。在国内开展的关键性研究还包括慢淋与小淋的二期研究，15个月时进行随访发现75例患者的总体有效率达84%，2个月可到达中位起效时间，这提示，对于难治易复发的慢淋与小淋疗效不错。对于罕见病华氏巨球蛋白血症，百济神州的BTK也取得了不错的疗效。

　　总而言之，百济神州的BTK取得了不错的近期疗效，在国内的临床试验数据较好，未来，希望在临床上累积更多的疗效与安全性的数据，便于更好的指导BTK的临床用药。

　　展望一下血液肿瘤未来的诊治方向，同时我们中国创新药物的未来发展为我们的企业，也是为我们的整治的发展做一个寄语？

　　靶向治疗、单克隆抗体、精准治疗、免疫治疗、免疫等在血液肿瘤领域率先进行了应用，其代表着肿瘤研究进展的重要领域，且多年来血液肿瘤研究引领着肿瘤界的创新。百济神州现在有近40种新药，在血液肿瘤领域有10多种新药研发，其中新型BTK抑制、PD-1等取得了不错的疗效。

　　中国进入了创新药的春天，但离火热的夏天和收割的秋天还有很大距离。国内百济神州等创新生物制药公司研制了不少创新药物，如单克隆抗体、小分子大分子药，但还要比欧美国家少很多。随着创新药物春天的来临，我国在不久的将来可以赶超欧美国家，这样我们的医生将有更多的武器，患者能获益更多，能像慢病一样管理肿瘤，五年生存率达到70%的一级水平。医生、企业家、研究人员协作创新才能实现习主席提出的“健康中国2030”中的肿瘤治愈率提高与肿瘤创新药物研发，真正迎来我国创新药的春天。返回搜狐，查看更多