一文读懂 | 轻链型淀粉样变性的诊断和治疗策略

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作者：聊聊血液

介绍1

轻链型淀粉样变性的发病率为3~5例/百万人/年（系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南2021年修订版则显示为8~10例/百万人/年），约为多发性骨髓瘤的1/5；在英国，发病率约为1/10万人/年；Blood一篇针对美国医疗保险数据库的统计显示，AL型淀粉样变性的中位诊断年龄为63岁，发病率为10~14例/百万人年，且男性多于女性。

甲状腺素转运蛋白野生型（Wild-typetransthyretin，TTR）蛋白淀粉样变性的识别率越来越高，约于1/4的老年人群在死亡后可发现TTR，此外射血分数正常性心衰患者中有13~19%存在TTR，从而使TTR成为全身性淀粉样变性中最常见的形式。

对于存在肾病范围蛋白尿、糖尿病性周围神经病、原因不明的肝肿大或腹泻患者，医师均应考虑诊断轻链型淀粉样变性的可能性，但上述标志和症状并非淀粉样变性特异性，例如射血分数正常性心衰，它是轻链型淀粉样变性最常见的症状，但也可能因为超声心动图非特异性结果导致误诊：心脏壁增厚（Wallthickening）可能误诊为高血压性肥厚（hypertension withhypertrophy）或肥厚性心肌病。钆增强心脏磁共振成像的特异性更强，但并非筛查项目，仅限于怀疑淀粉样变性患者。此外，心电图报告的假梗死样表现也可能误诊为实质性缺血性疾病，而周围神经病变和单克隆丙种球蛋白病常误诊为慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）。

因为误诊，患者可能在确诊轻链型淀粉样变性前接受数月非必要的治疗，例如免疫球蛋白输注和血浆置换等。

轻链型淀粉样变性的其他临床特征有舌体肥大和眶周紫癜，它们特异性非常高，但仅有15%的患者有上述症状，因此无法作为轻链型淀粉样变性的有效筛查工具。

此外，医师应注意MGUS和SMM患者的监测，他们不仅会发展成MM，部分还会发展成为WM或淋巴瘤，还有小部分发展为轻链型淀粉样变性。在梅奥诊所，9%的单克隆丙种球蛋白病患者最终证实为轻链型淀粉样变性，即使调整了参照偏倚，所有单克隆蛋白患者中仍有3-4%确诊为轻链型淀粉样变性。M. Hasib Sidiqi和 Morie A. Gertz教授认为，如果在每5个MM患者中没有1个轻链型淀粉样变性，那么应考虑这个诊断的准确性。

新诊断轻链型淀粉样变性患者的早期死亡率一直较高，这提示其诊断仍存在明显的延误。近20%的患者在诊断后6个月内死于轻链型淀粉样变性，并且这个结果在近40年未有明显改善，这告诉我们，对于诊断时即晚期的患者，即使轻链型淀粉样变性的治疗有了重大进步，也无法对其给予足够帮助。

淀粉样变型研究联盟的一项调查显示，37%的患者在诊断前1年已经有症状，且确诊前平均看过3次医生。

根据调查，诊断轻链型淀粉样变性的医生中血液学家/肿瘤学家比例高达34%，这一数字远超过肾脏病学家、心脏病学家和胃肠病学家。

诊断

淀粉样变性的诊断依赖于组织样本的淀粉样蛋白沉积，但组织可以是受影响器官，也可以是更容易获取的组织如皮下脂肪，如果怀疑淀粉样变性应首先取得皮下脂肪检测。通过皮下脂肪抽吸和骨髓活检，可以确诊90%的患者。如果皮下脂肪抽吸和骨髓活检为阴性，但仍高度怀疑未淀粉样变性，则倾向于接受直接器官活检，如心脏、肝脏、肾脏、神经等。

刚果红染色是金标准，但也可以使用硫磺素T或硫阿尔新蓝染色。

如果怀疑轻链型淀粉样变性，尤其如果患者存在多器官功能障碍，活检不是筛查的第一步。目前轻链型淀粉样变性患者中有71%存在心脏受累，58%存在肾脏受累，23%存在神经受累，16%存在肝脏受累，但即使上述数字非常高，存在心脏、肾脏、神经、肝脏症状的患者中多数并非轻链型淀粉样变性患者，因此，对于出现上述器官症状的患者，第一步筛查应为血清免疫固定电泳和免疫球蛋白κ和λ轻链检测（见图1）。

此外，对于心功能障碍患者，应考虑行99Tcm标记的焦磷酸心脏核素扫描。如果上述检测均为阳性，则可以明确诊断淀粉样变性。

通过皮下脂肪抽吸和骨髓活检，发现免疫球蛋白轻链畸形患者中淀粉样蛋白的发生率达85%，而活检也可以确诊轻链型淀粉样变性。如果皮下脂肪抽吸和骨髓活检为阴性，但仍高度怀疑未淀粉样变性，则倾向于患者接受直接器官活检，如心脏、肝脏、肾脏、神经等。

如果超声心动图提示心脏淀粉样变性，则患者通常存在心室壁增厚，而多普勒可以发现舒张期充盈不良和异常的纵向应变（abnormallongitudinalstrain），这些患者需要后续行99Tcm标记的焦磷酸心脏核素扫描。如果血清和尿液检测的单克隆球蛋白阳性，则可以诊断TTR型心脏淀粉样变性，患者需要由心脏学专家进一步检查和治疗。

然而，如何区分TTR型淀粉样变性和AL型淀粉样变性存在困难，原因是TTR型淀粉样变性中MGUS发病率逐渐增加，而且两种淀粉样变性罕见同时存在，因此沉积淀粉样蛋白的亚型分析是关键区别手段。

淀粉样变性的分型1

对于引起淀粉样沉积物的蛋白质亚基进行精确分型非常重要，从而可以直接指导治疗，而它们治疗手段变化很大，包括从观察到系统性AL型淀粉样变性的密集化疗，因此精确分型对于治疗至关重要。

历史上，免疫组化和免疫荧光技术都曾用于淀粉样沉积物的亚型检测，但他们都存在缺陷。例如在轻链型淀粉样变性中，用于检测κ和λ免疫球蛋白轻链的商业化抗血清，常靶向于轻链恒定区的表位，但淀粉样蛋白轻链沉积于组织中时，轻链中仅有一部分片段是沉积的，且常为分子量约12kd的可变区(variableportion，VL)，而正常的完整轻链分子量为25kd，这证明轻链恒定区存在删失，从而导致商业化的抗血清无法识别免疫球蛋白的轻链；此外，淀粉样变性的轻链可发生折叠，可能导致商业化抗血清无法进入先前曾暴露的表位，也无法识别；第三，目前至少存在30种淀粉样蛋白，而很少医院可以同时配备如此数量的抗血清，因此无法检测罕见类型的淀粉样变性，如纤维蛋白原型、LECT2型、载脂蛋白型、溶菌酶型等。

当前，淀粉样变性分型的金标准3是激光捕获显微切割，其次是质谱为基础的蛋白质组分析，其灵敏度和特异性也较高，其他的分型方法主要是抗原-抗体分析，如上述的疫组化和免疫荧光，以及免疫金检测，但抗原-抗体分析的缺陷是特异性、敏感度不佳、样本消耗等问题。当然，也有学者认为质谱仪的蛋白质组分析是鉴别淀粉样变性亚型的金标准1。

最后还要区分是局部还是全身轻链型淀粉样变性，前者的前驱蛋白位于淀粉样蛋白沉积位置，一般在血清或者尿液中无法检测到循环单克隆蛋白。

在一个综述中，研究者对超过4000个淀粉样变性蛋白进行了蛋白质组分析，发现其中62%为免疫球蛋白起源的，但也有高达38%为非免疫球蛋白起源，他们可能是化疗禁忌性的。非免疫球蛋白的淀粉样变性包括AA型、ALECT2型、A-胰岛素型、A-纤维蛋白原型、A-凝溶胶蛋白型等。

活检证实淀粉样变性后，患者拜访专家1

很多时候在淀粉样蛋白受累器官活检前，临床专家是不知道淀粉样变性的亚型的，因此对于活检组织的第一步是质谱分析（如图1）。而对于确定的AL型淀粉样变性，需要进行骨髓浆细胞和FISH检测，这和多发性骨髓瘤是一样的。

为精确分期，需要检测NT-proBNP、肌钙蛋白和受累/未受累游离轻链的差异。超声心动图或心脏磁共振成像可以进一步描绘心脏受累程度，是预后的关键因素之一。

对于无症状的轻链型淀粉样变性，常规骨骼影像学的作用不明确，尚缺少高质量的证据。

对于质谱分析确诊的TTR型轻链型淀粉样变性，患者常伴有周围神经病变或心肌病。而如果患者有心脏症状，则应行99Tcm标记的焦磷酸心脏核素扫描，如果结果是强阳性，则证明为TTR起源的淀粉样变性。TTR起源的淀粉样变性应对TTR进行基因扫描，以区分野生型TTR（见于高龄的心脏淀粉样变性）和突变型TTR（罕见，但可导致淀粉样变性遗传）。

导致TTR型淀粉样变性的突变随着种族的不同也有差异，最常见的是V30M突变，多见于波兰、日本和瑞典，其他突变如T60A多见于爱尔兰。家族性淀粉样变性未予化疗，他们需要咨询遗传学家，可以考虑肝脏移植、二氟尼柳、多西环素治疗，或可以抑制肝脏TTR信号RNA转录到完整TTR蛋白的药物。

野生型TTR型淀粉样变性患者年龄常超过70岁，其中90%为男性，且半数患者有腕管综合症。氯苯唑酸是一种可以稳定TTR蛋白的药物，已批准治疗TTR型心脏淀粉样变性。

轻链型淀粉样变性的分期为梅奥2012版，其中有3个因素，分为0、1、2、3、分也就是I、II、III、IV期。这个分期系统已经过多个研究验证，包括干细胞移植患者、临床研究患者和标准化疗的非移植患者。其他分期系统包括梅奥2004和欧洲分期系统，后者是前者的修订版。

预后

轻链型淀粉样变性的治疗

缓解评估

系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南（2021年修订）和梅奥M. Hasib Sidiqi/Morie A. Gertz教授对于的轻链型淀粉样变性评估标准有差异，分别列举如下。

支持治疗2

以下内容摘自《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南（2021年修订）》

1.一般治疗：有肾脏和心脏受累的患者应给予低盐饮食，每日钠盐摄入量<6g；保持容量稳定，避免容量负荷的快速增加或减少；每日监测体重、尿量、血压、心率等基础生命体征。

2.肾脏受累的支持治疗：（1）以肾病综合征为主要表现的患者主要是利尿治疗，常用药物有呋塞米、螺内酯、氢氯噻嗪和复方阿米洛利，有腹腔积液的患者可选择托伐普坦，用药过程中，应监测容量状态、血压、电解质等指标；（2）建议白蛋白<20g/L且无出血倾向的患者常规抗凝治疗；（3）在合并心脏或自主神经系统受累的患者中，尤其在存在低血压的情况下，应避免使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）；（4）终末期肾功能衰竭的患者应适时开始透析治疗，综合考虑患者年龄、肾外器官受累的严重程度以及抗浆细胞疗法的可及性等因素选择血液透析或腹膜透析；（5）受累游离轻链>500mg/L同时合并急性肾损伤的患者，可联合高截留量透析治疗，有高黏滞血症症状的患者建议行血浆置换治疗；（6）符合肾移植受者标准的患者可接受肾移植治疗，患者肾移植前应获得血液学完全缓解。

3.心脏受累的支持治疗：（1）心功能不全患者以控制容量为主，避免使用洋地黄类药物或β受体阻滞剂；（2）胺碘酮是控制心室率的首选药物，β受体阻滞剂仅限于其他治疗方案无效的房颤合并快速心室率患者；（3）非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫）可与淀粉样蛋白原纤维紧密结合，有加重心衰、严重低血压和晕厥的风险，在心脏淀粉样变性患者中禁用；（4）心脏起搏器适用于有心脏传导阻滞或症状性心动过缓的患者，有晕厥病史的患者，应将放置起搏器的适应证放宽；（5）存在与血流动力学不稳定相关的室性心律失常且预期寿命>1年的患者可考虑植入埋藏式心律转复除颤器（ICD）；（6）AL型淀粉样变性导致的心力衰竭患者，因心血管疾病不能耐受原发病的治疗，可以在经验丰富的中心进行心脏移植治疗。

4.外周神经受累的支持治疗：支持治疗的主要目的是缓解神经性疼痛引起的不适，可使用的药物有抗惊厥药（加巴喷丁和普瑞巴林）、5⁃羟色胺⁃去甲肾上腺素再摄取抑制剂（度洛西汀和文拉法辛）或基于利多卡因、氯胺酮或辣椒素的局部制剂。

5.胃肠道受累的支持治疗：腹泻患者可用洛哌丁胺、奥曲肽、胆汁酸结合剂等药物；营养不良或吸收功能障碍患者可口服肠内营养补充剂或进行全胃肠外营养支持。

6.体位性低血压的处理：（1）应建议患者从仰卧姿势变为直立姿势时动作要缓慢，并避免容量丢失；（2）症状严重者可使用米多君治疗，起始剂量为2.5mg/次，最大剂量为10mg/次，3次/d，主要不良反应有仰卧位高血压和尿潴留。

随访监测2

建议治疗期间每个疗程后评估血液学疗效，对于完成治疗后的患者则建议规律随访，每3~6个月评估血液学疗效。所有患者首先评估血清游离轻链定量。对于诊断时骨髓浆细胞>10%的患者随访时需要进行骨髓检查，包括骨髓穿刺和活检，按照多发性骨髓瘤的随访每3~6个月进行检查。建议有条件的患者进行MRD检测。

建议治疗期间每3个月评估器官功能缓解情况，治疗结束后每3~6个月评估1次。随访内容包括：24h尿蛋白定量、血清肌酐和eGFR、碱性磷酸酶等肝功能指标、心肌损伤标志物（cTNT、cTNI和NT⁃proBNP）；必要时复查心电图、心脏超声、磁共振等。最低随访要求：心脏淀粉样变性每3~6个月必须要随访NT⁃proBNP水平变化；肾脏淀粉样变性每3~6个月定期随访24h蛋白尿变化；肝脏淀粉样变性则需要每3~6个月随访碱性磷酸酶变化。

参考文献

1. Immunoglobulinlight chain amyloidosis diagnosis and treatment algorithm 2021

2.系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南（2021年修订）

3. Treatment of ALAmyloidosis: Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy(mSMART) Consensus Statement 2020 Update

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