【周五】经典高分文献阅读·谵妄的生化机制

【周五】经典高分文献阅读·谵妄的生化机制一家9口飞上海全确诊 作者：Luffy麻醉频道 Delirium By 猫 苗 丹妮 01 摘要 谵妄是一种重要的临床诊断，常见于术后和危重症患者。它与发病率、死亡率和资源利用率的增加有关。尽管近年来谵妄的发病机制因其

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作者：Luffy麻醉频道

Delirium

By 猫 苗 丹妮

01

摘要

谵妄是一种重要的临床诊断，常见于术后和危重症患者。它与发病率、死亡率和资源利用率的增加有关。尽管近年来谵妄的发病机制因其重要性而得到越来越多的认识并得到深入研究，但其发生的生化机制仍存在争议。为了更好地描述谵妄的生化基础，这篇综述仔细审查了一些研究，特别关注胆碱能系统、胆碱能抗炎通路、免疫系统和神经炎症的相互作用。尽管谵妄具有临床影响，但仍缺乏基于证据的预防和治疗方案。之前的几项试验曾试图通过用乙酰胆碱酯酶抑制剂调节胆碱能系统来预防或治疗谵妄，但其结果充其量只是模棱两可。随着谵妄的生化基础变得更加明确，未来基于免疫调节和神经炎症治疗的疗法研究可能被证明是非常有前途的。

02

介绍

谵妄是一种常见的急性神经精神障碍，以注意力、意识、认知和行为障碍为特征。住院患者的谵妄通常是一些突发性压力刺激的结果，例如外伤、大手术或严重疾病。这种对压力事件的功能失调反应会导致中枢神经系统 (CNS) 的急性衰竭。这种功能障碍发生的确切机制仍然难以捉摸。同时，谵妄发生的主要理论与神经递质系统的缺陷或功能障碍（例如，涉及胆碱能系统）、异常的应激反应和神经炎症有关 [1, 2]

1.神经损伤机制

谵妄生化机制的主要假设之一是胆碱能系统缺乏或功能障碍 [3]。基底前脑中的胆碱能输入在许多高级功能中具有关键作用，包括记忆、注意力、唤醒和感觉处理 [4]。胆碱能缺乏假说最初来自于观察到抗胆碱能物质会导致某些患者出现谵妄。谵妄的风险及其严重程度与增加使用具有已知抗胆碱能活性的药物有关 [5, 6]。此外，位于前脑基底部分的胆碱能神经元在阿尔茨海默病 (AD) 中广泛退化，这与谵妄有许多相似之处，并且已知这些患者发生急性谵妄的风险增加 [7-9]。

合成受损可能在乙酰胆碱（ACH）缺乏症中起主导作用。乙酰胆碱 (ACH) 来源于乙酰辅酶 A 和胆碱，胆碱乙酰转移酶是其合成的关键酶。它的分解由 ACH 酯酶介导成无活性的代谢物胆碱和醋酸盐。前体底物缺乏是 ACH 合成受损的潜在原因 [10]。乙酰辅酶A是由糖酵解过程中碳水化合物分解产生的。然后乙酰辅酶A进入柠檬酸循环，在那里它的氧化导致能量产生。因此，低血糖或严重营养不良可能通过乙酰辅酶 A 的产生减少而导致胆碱能缺乏。在一项实验研究中，高剂量胰岛素引起的严重低血糖会降低大鼠脑中 ACH 的合成（通过将 [2h4] 胆碱掺入 ACH 来衡量）[10, 11]。

有趣的是，在诱发低血糖之前用胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱进行预处理可减少 3 小时时大鼠的死亡数量 [11]。ACH 作用于 CNS 中的烟碱受体 (nACR) 和毒蕈碱受体（mACR 或 M 受体）。在这两种受体中，毒蕈碱受体分布更广，可能在谵妄和认知功能障碍的发展中发挥更重要的作用 [4, 12]。中枢神经系统中表达最广泛的亚型是 M1 受体，参与感知注意力和认知功能。具有抗胆碱能作用的毒素和药物主要通过阻断突触后 M1 毒蕈碱受体起作用，并产生幻觉、意识模糊和其他认知缺陷等症状。一些药物通过阻断 ACH 的突触前释放而具有抗胆碱能活性。大麻素通过与特定大麻素受体的结合抑制多种神经递质（包括 ACH）的突触前释放 [13]。阿片类药物还通过阿片类受体在突触前起作用以抑制乙酰胆碱释放 [14]。阿片类药物和大麻素均通过 G 蛋白偶联受体抑制钙通道开放。钙通道的阻断可防止神经去极化，从而影响神经递质释放 (ACH)。中枢神经系统中 nACR 处 ACH 功能的抑制可能在谵妄和认知功能障碍的发展中起作用。大脑中的 nACR 与多种重要功能有关，例如记忆、学习、唤醒和奖励。一些麻醉药物，如异氟醚、丙泊酚和一氧化二氮 (N2O)，可抑制 nACR [15, 16]。虽然主要被认为是通过抑制 GABA 受体产生它们的作用，但对 nACR 的阻断可能有助于它们的催眠和遗忘特性 [17]。然而，这种封锁也很可能部分解释了偶尔出现的不良副作用出现谵妄。

众所周知，硫胺素缺乏会导致韦尼克脑病（Wernicke encephalopathy），症状为眼肌麻痹、共济失调和意识模糊。这些缺陷被认为是由于中枢神经系统中乙酰辅酶 A 代谢改变导致胆碱能缺陷导致 ACH 缺乏的结果 [18]。为了支持胆碱能缺乏在硫胺素缺乏症的发展中起关键作用的假设，乙酰胆碱酯酶抑制剂能够减少诱发硫胺素缺乏症的实验动物的症状和死亡率 [19]。硫胺素作为参与碳水化合物代谢的几种酶的组成部分起着关键作用。特别重要的是α酮戊二酸脱氢酶（alpha ketaglutarate dehydrogenase，它是柠檬酸循环和丙酮酸脱氢酶的限速步骤。这两种关键酶的减少是硫胺素缺乏症中能量和乙酰辅酶 A 消耗的主要原因 [20, 21]。

晚期 AD （阿兹海默症）患者基底前脑中胆碱能神经元的破坏和丧失已被充分证明。AD 与谵妄和认知功能障碍的其他原因有许多相似之处 [22]。这些患者还表现出在急性疾病或大手术等压力时谵妄和认知功能障碍急性恶化的风险增加 [23]。对阿尔茨海默病患者大脑中胆碱能标志物的分析表明，胆碱酰基转移酶活性降低，高亲和力胆碱摄取活性降低，ACH 活性降低。在这些胆碱能活性降低的部位，丙酮酸脱氢酶和α酮戊二酸脱氢酶的活性也降低。酶功能降低可能证明对胆碱能神经元特别有害，因为它们导致乙酰 CoA 和胆碱减少，这不仅对能量产生和 ACH 的合成很重要，而且对结构脂质的产生也很重要。此外，这些患者还表现出葡萄糖摄取和氧化代谢减少，这很可能是由于 AD 患者大脑中葡萄糖转运的减少 [22]。

缺氧是 ACH 缺乏症受损的潜在重要原因 [24]。ACH 合成依赖于有氧代谢和用于产生乙酰辅酶 A 的柠檬酸循环，因此特别容易受到脑代谢紊乱的影响。氰化物毒素在大鼠脑中诱导的组织毒性缺氧可以减少 [2H4] 胆碱进入 ACH [24]。同样，由亚硝酸钠 (NaNO2) 输注引起的贫血缺氧（产生高铁血红蛋白血症）会损害 ACH 沿同一途径的合成。有趣的是，即使 ATP/ADP 值正常，也会发生这种合成受损，这表明即使是轻度氰化物毒性和低水平的高铁血红蛋白血症也会显着影响 ACH 水平 [11]。

轻度缺氧损害大鼠脑中乙酰胆碱的合成，正如在一项评估乙酰胆碱合成的研究中，将呼吸30%氧气(PaO2 =120 mmHg)的对照大鼠与呼吸15%氧气(PaO2= 57 mmHg)的中度缺氧混合物和10%氧气(PaO2= 42 mmHg)的重度缺氧混合物的大鼠进行比较。乙酰胆碱合成通过分析U-14C葡萄糖来测量。在呼吸15%氧气的大鼠中，乙酰胆碱的合成分别减少了35%和54%。类似地，用[1-2H2，2-2H2]胆碱测定的乙酰胆碱合成，用15%的氧分别减少50%和用10%的氧分别减少68%。与呼吸30%氧气的大鼠相比，呼吸低氧混合物的大鼠大脑乳酸盐增加，皮质血流量增加[24]。这些结果表明，即使是较温和形式的缺氧也可能损害乙酰胆碱的合成，并可能导致谵妄和认知功能障碍。这些发现可能有助于解释脑血管意外患者伴随的谵妄，以及他们对抗胆碱能药物心因效应的敏感性增加。

有趣的是，在同一研究中，吸入 70% N2O 的大鼠使 ACH 合成减少了 45% 和 53%（分别通过 [U-14C] 葡萄糖和 [1-2H2, 2-2H2] 胆碱 [24] 测量）。在其他研究中，N2O 已被证明以年龄依赖性方式对高浓度的大鼠大脑产生神经毒性。然而，这些影响尚未在人体研究中显示出来 [25]。在一项针对接受非心脏手术的老年患者的研究中，与未接受 N2O 的患者相比，使用 N2O 不会增加 POD/POCD 的风险 [26]。迄今为止，麻醉期间使用 N2O 与 POD 或 POCD 发生率增加之间没有联系。对大鼠产生这些有害影响的原因以及在人类研究中的明显差异尚不完全清楚。

胆碱能系统与其他神经递质系统有重要的相互作用，其他神经递质系统的功能障碍也与谵妄有关。特别是，多巴胺过量与过度活跃的谵妄和精神病有关[3, 27]。多巴胺通过海马体和前额叶皮层中的 D1 受体起作用，这在短期记忆和执行功能中起着重要作用 [28]。多巴胺过量与乙酰胆碱的伴随减少有关。这种反向关系可能是谵妄发病的关键机制之一。缺氧是急性谵妄的一个有据可查的原因。缺氧会导致中枢神经系统多巴胺激增，然后导致神经元释放乙酰胆碱减少，从而导致谵妄 [29]。多巴胺水平与 ACH 之间的这种关系进一步由精神安定药（特别是氟哌啶醇）在治疗急性谵妄中作为多巴胺拮抗剂的功效得到证实。此外，多巴胺能药物（如左旋多巴）和影响多巴胺突触内水平的药物（可卡因、安非他明）以剂量依赖性方式与谵妄相关 [30, 31]。

血清素 (5-HT) 是另一种影响乙酰胆碱水平的重要神经递质；然而，发生这种情况的机制似乎相当复杂。5-HT 有可能增加或减少乙酰胆碱水平，这些影响可能由血清素受体亚型以及大脑中受体被刺激的位置介导。例如，用芬氟拉明刺激大鼠海马 5-HT 的释放进一步刺激了 ACH 通过 HT3 受体的释放。这种过度释放的乙酰胆碱可以被 5-HT3 受体阻滞剂抑制 [32]。同样，通过直接输注血清素刺激大鼠海马释放 ACH 可以被 5-HT1A 受体拮抗剂阻断，表明 5-HT1A 受体的 5-HT 作用可能在 ACH 水平中起重要作用 [33]。在大鼠大脑的额叶皮层中，5-HT4 受体激动剂的结合可刺激 ACH 的释放 [34]。相反，有证据表明 5-HT 会阻止大鼠纹状体中 ACH 的释放 [35, 36]。5-HT 的产生依赖于前体色氨酸 (TRP)。据推测，降低 TRP 水平可以降低 5-HT，最终导致谵妄。最近的一项研究发现，术前 TRP 水平低与高危人群术后谵妄发生率增加有关 [37]。然而，最近的另一项研究发现，血浆 5-HT 水平与危重患者谵妄发生率之间没有相关性 [38]。5-HT 对 CNS 中 ACH 的影响及其在谵妄风险中可能发挥的作用当然值得进一步研究。

SUMMER

2.炎症反应

伴随急性疾病或大手术的炎症反应被认为是引起POD、POCD以及经常伴随创伤或严重疾病的精神错乱的主要因素之一[39，40]。炎症导致精神错乱的机制可能是多因素的。海马体中TNF的组织浓度是抑郁情绪的标志之一[41]。炎性级联反应的激活与促炎细胞因子释放到血流中以及免疫细胞的募集有关[42-44]。健康的免疫反应对于适当的伤口愈合、组织损伤的修复以及在不损害宿主自身细胞和组织的情况下对抗感染至关重要。炎症反应可能是有害的，除非通过反调节机制加以控制，否则会导致严重的损害或死亡[45]。因此，在炎症反应过程中必须同时激活反调节抗炎机制，以抵消其潜在的有害作用。这种抗炎反应的主要成分是抗炎细胞因子(即IL-10)、应激激素和有趣的神经抑制反应[43，46]。神经系统反应的传入神经回路是周围神经，它们感知并向中枢神经系统传递关于感染或损伤的信号。然后，这些信号通过乙酰胆碱的释放，通过迷走神经触发中枢神经系统的传出通路[47]。这种乙酰胆碱的释放减弱了表达NACH亚单位α-7的免疫细胞产生的肿瘤坏死因子、白细胞介素-6和白细胞介素-1β[40，42，48，49]。直接电刺激迷走神经可以显著抑制迷走神经支配的器官(脾脏、肝脏、胃肠道和心脏)中先天免疫细胞分泌细胞因子[50]。这种迷走神经刺激显著降低了TNF、IL-1、IL-6和IL-8的产生，但不改变抗炎细胞因子IL-10的产生。这些促炎细胞因子的减弱将促炎反应维持在适当的范围内[42]。在创伤、败血症、内毒素血症和失血性休克等过度释放细胞因子的综合征中，这种免疫反应的调节可以保护机体免受器官损伤和死亡。这种神经抑制反应可能代表了一种进化的古老适应，可以追溯到拥有原始神经和免疫系统的无脊椎动物线虫[51]。

这一神经通路的发现提出了一个假设，即某些自身免疫性疾病的进展可能与神经抑制活性的丧失有关[52]。在一项对非肥胖糖尿病小鼠模型的研究中，胰岛素产生的β细胞周围的神经元在β细胞本身之前就被破坏了。

失调的神经免疫反应和功能失调的胆碱能系统可能是导致神志不清的原因之一。即使在手术前，患有术后精神障碍的患者的胆碱酯酶活性水平也较低[40]。此外，急性疾病期间低水平的胆碱酯酶活性与促炎细胞因子升高有关[56，57]。这表明低水平的胆碱酯酶活性代表功能失调或退化的胆碱能系统，这可能导致或导致术后或急性疾病期间出现精神错乱的高风险[40]。胆碱酯酶活性的降低尤其令人感兴趣，因为这些发现在AD死亡患者的尸检中也有很好的记录。虽然这些结果没有提供乙酰胆碱酯酶水平如何与ACH外周水平或迷走神经对炎症反应的反应性相关的结论，但这些结果确实表明，基线乙酰胆碱酯酶水平可能是术后炎症反应升高的候选生物标志物和POD/POCD的危险因素[58]。

如前所述，手术、创伤或急性疾病的压力会触发免疫系统的炎症反应，其特征是同时释放促炎和抗炎细胞因子。然而，在患有POD的患者中，C-反应蛋白水平被发现明显高于没有表现出精神错乱的患者[59，60]。此外，这些患者还表现出促炎因子(IL-6、IL-8、IL-1βα、TNF-α)与抗炎细胞因子(IL-10)的严重失衡。这种向更高的细胞因子促炎比率的失衡可能是术后或急性应激期间所见的精神错乱的关键机制[39]。

虽然胆碱能系统的功能障碍似乎在急性应激引起的进一步功能紊乱的炎症反应中起着关键作用，但这种炎症反应导致精神错乱和认知功能障碍的机制仍需探索。如前所述，在患有精神错乱的患者中，异常的应激反应会导致过度的促炎状态。在中枢神经系统，小胶质细胞的激活导致促炎细胞因子的过度释放[58，61]。这种生物化学231过度炎症反应的结果是中枢神经系统内的神经炎症。特别是，海马体可能特别容易受到神经炎性侮辱，因为众所周知，海马体对认知至关重要，而且非常容易受到衰老的影响[41，62]。此外，由于阿尔茨海默病与精神错乱有一些相似之处，值得注意的是，在重度阿尔茨海默病患者中，皮质退化是一个共同特征，海马似乎特别容易受到疾病的破坏性影响[63，64]。

神志不清时海马记忆功能障碍的一个关键机制与促炎细胞因子IL-1β的作用有关[65]。一项评估大鼠恐惧条件作用的有趣研究发现，使用诱导IL-1β的药物可以影响依赖海马功能的记忆的巩固，但对海马独立记忆通路(听觉线索恐惧条件作用)没有影响[48]。此外，与IL-1β相关的记忆处理功能障碍可以通过阻断这种细胞因子的作用来预防。老年髋部骨折是POD/POCD的高危人群。最近一项对老年急性髋部骨折患者进行手术的研究发现，与没有继续发展为精神错乱的患者相比，患有POD的患者脑脊液中的IL-1β水平升高[66]。在最近的另一项使用整形外科小鼠模型的研究中，在全身麻醉下接受胫骨手术的小鼠，记忆障碍与血浆细胞因子增加、海马小胶质细胞增生以及海马中IL-1β表达增加相关[67]。

肿瘤坏死因子通过作用于IL-1、β和其他促炎细胞因子的上游，是炎症级联反应的关键触发因子之一。在对小鼠大手术后细胞因子水平的分析中，肿瘤坏死因子α是最先在血浆中检测到的促炎细胞因子之一(大约在术后30分钟检测到)。相反，直到术后大约6小时才检测到IL-1β[68]。术前应用抗肿瘤坏死因子能有效降低术后6h和24h的IL-1β水平。然而，如果将抗肿瘤坏死因子的应用推迟到术后1小时，其应用对促炎细胞因子水平没有影响。为了在大鼠模型中将炎症过程与认知变化联系起来，分析了手术后的情境恐惧反应(伤害性足部电击刺激)。术后恐惧反应显着降低，代表一种认知功能障碍和海马依赖性记忆损伤。术前应用抗肿瘤坏死因子治疗可显著改善这种认知损害[68]。

手术前给予抗TNF有效地减少了小鼠骨科手术后的脑小胶质细胞增生[68]。小胶质细胞是中枢神经系统的先天免疫细胞。它们的功能是巨噬细胞是中枢神经系统免疫防御的主要形式。在基线状态下，它们仍处于静止、静止状态，但可被促炎细胞因子、细胞坏死因子、脂多糖和其他几种因素激活。激活后，小胶质细胞将它们的细胞体从细小的、具有长分支过程的细胞体转变为能够吞噬细胞的大变形虫形状(称为小胶质细胞增生的特征)[69]。小胶质细胞的这种激活伴随着大量潜在毒性介质的产生，以及促炎细胞因子的进一步增强和释放。小鼠手术前应用抗肿瘤坏死因子可显著预防术后小胶质细胞增生，并降低系统细胞因子反应[68]。术前应用抗肿瘤坏死因子治疗也可以减轻术后记忆损害(通过情境恐惧反应来衡量)，并减轻海马炎症。

高龄是POD和POCD发生的主要术前危险因素之一。有证据表明，老年人群中的小胶质细胞更倾向于炎症性表型[58，70]。这种表型的相对转变被称为小胶质细胞启动，可能反映了与衰老相关的炎症增加。此外，这种小胶质细胞的启动可能是解释老年患者对POD或POCD易感性的关键机制[58]。

MicroRNAs(MiRNAs)是能够影响基因表达的非编码RNA链。MiRNAs主要起负面调节作用，通过降解mRNAs或抑制靶基因的翻译来影响基因表达[71]。最近的研究越来越多地表明miRNAs的解除调控与多种疾病过程有关，包括阿尔茨海默病和认知功能障碍。有证据表明，miRNA-146上调炎症与AD的发生和发展有关[72]。因此可以想象，miRNA的失调可能影响炎症的上调，从而影响POCD。特别是miRNA-572的低表达被认为是POCD的早期标志。推测在POCD早期，miRNA-572可能下调以上调其下游靶基因。在POCD大鼠模型中，侧脑室注射mi-RNA572抑制剂改善了认知功能，这是通过水迷宫测试来测量的[73]。

与大手术或严重疾病相关的精神错乱和认知功能障碍的病理生理学背后的确切机制仍不完全清楚。可能有无数因素最终可能被证明与一种明显复杂的病理形式有关。由于目前尚无有效预防或治疗神志不清和认知功能障碍的有效方法，未来对神志不清的机制和生化基础的研究有望为临床提供可能的治疗或预防策略。胆碱能缺乏或功能障碍系统可能是精神错乱生理学的一个关键方面。尽管精神错乱和阿尔茨海默病之间有相似之处，但已证实的治疗阿尔茨海默病的方法并不能可靠地预防或治疗术后精神错乱。起初，人们非常乐观地认为，由于乙酰胆碱酯酶抑制剂在治疗AD方面的疗效有限，在治疗或预防POD和POCD方面可能会有一些好处。到目前为止，结果好坏参半。虽然最近的一份报告显示，在接受髋部骨折手术的高危患者中，透皮贴剂能够预防POD，但另一项研究表明，在心脏手术中，术前口服利瓦斯明预防POD没有任何益处[74，75]。然而，动物研究中的实验证据表明，给予乙酰胆碱酯酶抑制剂可以抑制全身炎症，提高脓毒症动物的存活率[76]。然而，最近的一项针对危重患者的研究表明，与单独使用氟哌啶醇治疗相比，使用利凡斯明作为氟哌啶醇辅助治疗的危重患者的死亡率实际上更高[77]。这些混合的结果证明了胆碱能系统的复杂性及其在认知和免疫中的关键作用。

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未来展望

未来对手术、创伤和危重病免疫反应调节的研究可能证明对谵妄和认知功能障碍的预防或治疗是有益的。特别是，细胞因子选择性治疗是一种有趣的方式，可能被证明是有用的。抗肿瘤坏死因子具有可接受的安全性，并在治疗类风湿性关节炎、克罗恩病和强直性脊柱炎等炎症疾病中显示出益处。证据表明，抗肿瘤坏死因子可能有利于预防或治疗过氧化物酶/POCD病。此外，神经炎症与微小核糖核酸之间的关系是一个令人兴奋的新研究领域，有待进一步研究探索。用激动剂或拮抗剂miRNAs调节神经炎症反应是治疗谵妄和认知功能障碍的一种有前途的方法。

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