泌尿课堂（4）:睾丸癌

泌尿课堂（4）:睾丸癌唐家三少天珠变 作者：医学镜界 睾丸癌发病机制、诊断和内分泌方面 Ewa Rajpert-De Meyts，MD，PhD，DMSc，Niels E Skakkebaek，MD，DMSc和Jorma Toppari，MD，PhD。 http://www-ncbi-nlm-nih-gov-s.webvpn.n

唐家三少天珠变

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作者：医学镜界

睾丸癌发病机制、诊断和内分泌方面

Ewa Rajpert-De Meyts，MD，PhD，DMSc，Niels E Skakkebaek，MD，DMSc和Jorma Toppari，MD，PhD。

http://www-ncbi-nlm-nih-gov-s.webvpn.njmu.edu.cn:8118/books/NBK278992/#__NBK278992_ai__

睾丸癌包括不同的肿瘤，这取决于起源细胞和就诊时的典型年龄，但生殖细胞来源的肿瘤占绝大多数病例。生殖细胞肿瘤可以在每个年龄组中诊断出来，但超过90%的病例发生在年轻男性中。这些肿瘤包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤，来源于生殖细胞原位肿瘤（GCNIS）。与GCNIS相关的睾丸肿瘤的发病机制与男性生殖系统其他发育障碍的发病机制部分重叠，在拟议的睾丸发育障碍综合征（TDS）中。睾丸体细胞肿瘤，称为性索基质肿瘤，相对罕见，但可有内分泌表现，如性早熟或男性乳房发育。除了其恶性特征外，睾丸癌还代表发育，内分泌和生殖问题。这些问题是本章重点，重点是内分泌学家感兴趣的方面，包括儿科内分泌学家和男科医生。侵袭性睾丸肿瘤的管理主要由泌尿科医生和肿瘤学家处理，因此仅提供有关手术治疗和化疗的一般信息。还简要回顾了治疗对内分泌系统、合并症、生育问题和生活质量问题的影响。

TAKE HOME POINTS(重点）

1-睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）可能发生在任何年龄，但>90%发生在年轻成年男性中，患病高峰期在25至40岁之间。这些肿瘤来源于生殖细胞原位肿瘤（GCNIS）细胞，这些细胞被阻止并转化了未能成熟为精子的胎儿淋球细胞。

2-应怀疑患有生育能力低下，精子发生受损或隐睾症病史的男性存在GCNIS。在睾丸发育不良综合征（TDS）的概念下，许多病例可能联系在一起。

3-全球发病率增加，但种族和地理差异明显，这与环境/生活方式因素和遗传易感性的重要性是一致的。

来自体细胞的4-睾丸肿瘤是罕见的，主要发生在儿童时期。这些肿瘤的临床病程主要是良性的，因此应始终考虑保留睾丸的手术。

5-双侧睾丸结节几乎总是由先天性肾上腺皮质增生引起的肾上腺静息，必须保守治疗以避免错误的睾丸切除术。

6-TGCTs主要通过手术治疗，然后根据组织学，疾病传播和其他预后因素进行化疗方案和/或放疗。

7-男科管理，包括精子冷冻保存和生殖激素监测，对于睾丸癌患者至关重要，他们处于不孕症和性腺功能减退症的高风险中。

前言

睾丸癌包括许多不同的肿瘤，取决于起源细胞和典型年龄在就诊时。虽然睾丸中的几种细胞类型可以进行肿瘤转化，但生殖细胞衍生的肿瘤构成了睾丸肿瘤的绝大多数病例。相对分布取决于年龄：在年轻成年男性中，几乎所有肿瘤都是生殖细胞肿瘤，而在70岁以上的患者中，可以预期很大比例的淋巴瘤和继发性癌。换言之，正如文中进一步详细解释的那样，生殖细胞癌可以在每个年龄组中诊断出来，但超过90%的病例发生在年轻男性中，而这个亚组是本章的主要重点。年轻人睾丸生殖细胞肿瘤的发病机制部分与男性生殖系统的其他发育障碍重叠，在拟议的睾丸发育不良综合征（TDS）。睾丸中的体细胞肿瘤，称为性索基质肿瘤是相对罕见的，但在本章中也有讨论，因为它们来源于内分泌活性细胞，它们具有内分泌表现。

除了其恶性特征外，睾丸癌还代表发育，内分泌和生殖问题。这些问题是本章重点，重点是内分泌学家感兴趣的方面，包括儿科内分泌学家和男科医生。显性睾丸肿瘤的管理主要由泌尿科医生和肿瘤学家处理，因此这里仅提供有关手术治疗和化疗方案的一般信息。然而，男科医生和内分泌学家对睾丸癌患者管理的贡献非常重要，特别是在早期诊断，生育问题，性腺功能减退症以及治疗对患者生活质量的影响方面。

生殖细胞肿瘤

生殖细胞肿瘤（GCT）的特征在于极端的表型异质性。它们显示出多能性的特征，其中约一半可以分化成几乎任何体细胞组织类型并形成畸胎瘤，从而概括早期胚胎分化。虽然与其他实体组织癌相比，GCT相对罕见，但它们构成了年轻时最常见的实体组织癌形式。GCT的典型定位是男性的睾丸和女性的卵巢，但GCTs也可能在性腺之外发现，因此这些肿瘤被命名为性腺外GCT。性腺外GCT最常见于两性儿童，优先沿体中线（颅内，松果体，纵隔），但也可发生在成人中。性腺外GCT的频率增加，特别是在纵隔，与Klinefelter综合征有关。重要的是要记住，腹膜后位置的性腺外GCT病例中有很大一部分与睾丸的恶性前变化有关，并且可以假设睾丸肿瘤的早期转移，尽管不能完全排除GCT的多部位发展（本章重点介绍睾丸GCT。

睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）的分类、组织病理学和表型

睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）是迄今为止睾丸最常见的肿瘤，约占病例的90-95%。它们可能影响婴儿（很少），年轻男性（常见）和老年男性（很少）。婴儿和老年人的罕见TGCT仅在本节末尾简要提及。

目前最普遍接受和使用的是世卫组织分类，最近一次更新于2016年。经过多年的讨论和平行尝试，世卫组织的最新提案基于病态生物学证据（2）。最重要的变化是根据原位生殖细胞肿瘤（GCNIS）的起源将TGCT新划分为两大类。对于非病理学家使用，表1所示简化划分。

表1 睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）的简化分类，基于2016年世卫组织的分类（2）

· GCT 源自生殖细胞原位肿瘤 （GCNIS）

oGCNIS （9064/2）*

o 精原细胞瘤”，PURE （9061/3）

• 非精原细胞生殖细胞肿瘤， PURE

- 胚胎癌 （9070/3）

- 卵黄囊瘤，青春期后型（9071/3）

- 滋养细胞肿瘤，包括脉络膜癌（9100/3）

- 畸胎瘤，青春期后型（9080/3）

• 非精原性混合生殖细胞肿瘤 （9085/3）

o消退型生殖细胞肿瘤（9080/1）

• 与生殖细胞原位肿瘤GCNIS无关的GCT

o 精子细胞肿瘤 （9063/3）

o 青春期前（小儿）肿瘤

- 畸胎瘤，青春期前型（9084/0）

- 卵黄囊瘤，青春期前型（9071/3）

- 混合性青春期前型肿瘤（9085/3）

*表1的脚注：括号中的代码来自国际肿瘤疾病分类（ICD-O）。

前体病变

年轻人的TGCT（精原细胞瘤和非精原肿）起源于一种常见的前体，生殖细胞原位肿瘤（GCNIS），最初称为原位癌（CIS）睾丸。GCNIS被认为是起源于发育停滞的未成熟生殖细胞（淋球细胞），其持续在胎儿/围产期生命。因此，GCNIS细胞的形态与胎儿淋球细胞的形态非常相似，但细胞核中染色质更多不规则。GCNIS细胞位于生精小管内，最常沿着基底膜排成一排（ 图1）。

性腺母细胞瘤是一种侵袭前病变，几乎只发生在性发育障碍（DSD）的个体中。这种病变最常见于混合性腺发育不良（45X/ 46XY）的患者。Gonadoblastoma细胞和GCNIS细胞具有非常相似的淋球细胞/卵子样表型，但周围的体细胞不同;GCNIS细胞存在于精原小管内（通常发育良好，但可能发育不良，并含有未成熟的Sertoli细胞），而性腺母细胞瘤由细胞群组成，其嵌套在类似于颗粒细胞的小基质细胞中。因此，性腺母细胞瘤已被世卫组织归类为由生殖细胞和体细胞组成的肿瘤。然而，GCNIS和性腺母细胞瘤可以存在于同一个性腺中，并且在两个实体之间有病变。纯性腺母细胞瘤的临床病程可能是良性的，但它有可能转化为恶性生殖细胞肿瘤，特别是如果伴有GCNIS和更大的男性化。

图 1.生殖细胞原位肿瘤的组织学（GCNIS）

上图（血氧基弹性蛋白-曙红，HE染色）以典型模式显示GCNIS的低放大倍率视图，小管内仅存在GCNIS细胞和Sertoli细胞。伴有瘤变的小管的直径小于正常的生精管。在该图像的右侧，可以看到一些精子发生减少的小管 。左下图显示了具有GCNIS的小管的碎片与具有保留精子发生的小管并排;注意大的GCNIS核。右下图显示了通过胎盘样碱性磷酸酶（PLAP）的免疫组织化学染色可视化的GCNIS细胞。

GCNIS和性腺母细胞瘤细胞的免疫组织化学和基因表达谱几乎相同，并且非常类似于原始生殖细胞和胎儿淋球细胞。这些数据随后通过使用微阵列（转录水平的比较研究证实1）。在GCNIS细胞（以及性腺母细胞瘤，正常胎儿生殖细胞和显性TGCT）中高度表达的许多基因中，应提及以下内容，因为它们具有有趣的生物学功能（例如生殖细胞存活或维持胚胎干细胞多能性）和在组织病理学诊断中的有效性（24）：KIT（23，27），P53（28），OCT4（29），AP2-γ / TFAP2C（25， 30）、NANOG（25，31，32）和LIN28（33，34）。

除了蛋白质编码基因外，GCNIS细胞还显示出胚胎型微RNA（miRNA）的特定特征;miR-371-3 簇、miR-302 和 miR-367 （35）。这种miRNA谱也以明显的TGCT表达，但畸胎瘤除外（见下文关于血清标志物的部分）。

源自GCNIS的睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）：精原细胞瘤和非分型瘤

如引言中所述，年轻成年男性的TGCT表现出非常多变的组织学（一些例子如图2所示），并分为精原细胞瘤和非精原细胞瘤（2）。

图 2.睾丸生殖细胞肿瘤主要类型的组织学。

大图像显示了精原细胞瘤（上图）和两种最常见的非精原细胞瘤类型的一般组织学模式：未分化胚胎癌（中间图）和畸胎瘤，一种显示分化为各种体细胞组织的肿瘤（下图）。右侧的小方形图片以更大的放大倍率显示细胞特征。所有切片均用苏木烯醇溶酶（HE）染色。

精原细胞瘤最常被诊断为25至40岁年龄组，而非精原肿瘤甚至发生在更年轻的男性（青春期至30岁）中。这两种类型都源自GCNIS（14，2）。精原细胞瘤类似于一团未成熟的生殖细胞;肿瘤细胞在形态上非常接近GCNIS细胞，并作为同质肿瘤增殖，保留了生发谱系的特征。精原细胞瘤的基因表达谱与GCNIS和胎儿淋球细胞相似，并且几乎与女性等效物相同，称为生殖障碍（24，26，36，37）。

非精原性肿瘤显示出多种组织学形式，并含有未分化的胚胎癌和躯体成分，部分分化沿着任何组织类型的胚胎谱系（1，2）。非精原蛋白瘤还含有胚胎外组织成分（卵黄囊肿瘤和绒毛膜癌）。联合或混合肿瘤含有精原细胞瘤和非精原细胞瘤的元素，但被分类和临床治疗为非精原细胞瘤，其通常具有比精原细胞瘤更严重的临床病程（1，2）。

与GCNIS无关的睾丸生殖细胞肿瘤

青春期前（小儿）TGCTs：这些肿瘤发生在儿童早期（出生之间和大约5岁之间），包括两种组织学类型：青春期前型的卵黄囊肿瘤和成熟的畸胎瘤（包括皮样囊肿）。青春期前肿瘤的组织学与成人等效物（非精氨酸瘤的成分）没有差异（2）。同样，这些组分显示出相似的特征转录组和微RNA谱（38，39）。婴儿 TGCT 的病因和发病机制尚不清楚。这些肿瘤被假定起源于原始生殖细胞（PGC），但没有已知的GCNIS/性腺母细胞瘤型的前体病变（2，40，41）。

精子细胞肿瘤：这种罕见的肿瘤仅发生在老年男性的睾丸中（诊断时的中位年龄约为50岁），并且没有性腺外或卵巢对应物。该肿瘤不是来自GCNIS，并且具有类似于精子或早期原发性精子细胞（的基因谱24，43，44，45）。精子细胞肿瘤似乎从克隆扩张的精子生长。已经确定了以下导致精子增殖增加的从头遗传畸变;在包含DMRT1位点的9p染色体中扩增，编码FGFR3，HRAS，NRAS的基因中罕见的功能获得突变，以及同时全染色体获得chr9和chr20结合chr7的丢失（46，47）。这些突变中的一些在衰老男性的生殖细胞中自发发生，如果传递给下一代，可引起严重的骨骼先天异常，例如软骨发育不良，脱胎异型增生或Costello综合征（48）。

青少年睾丸生殖细胞癌的病因及发病机制（来源：GCNIS）

发病率趋势和风险因素

睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）的流行病学引起了研究人员的日益关注，因为发病率稳步上升（49，50，51）。发病率在地理上变化很大，取决于种族背景（图 3）。它是目前白种人起源的年轻男性最常见的恶性肿瘤，而它在亚洲人和非洲人（50，51，52）中并不常见。有趣的是，新西兰土著毛利人的睾丸癌发病率高于白人（53）。

图 3.睾丸癌的全球发病率。

从国家登记册中提取的世界所有区域选定国家中所有年龄段男性睾丸癌的年龄标准化发病率。国家报告制度因国家而异，各区域之间的数据质量可能有所波动。转载自Znaor等人，Eur Urol 2014（51）。

然而，发病率不稳定，并随时间而变化。近几十年来，在人群中观察到了快速变化。例如，与附近的芬兰相比，挪威和丹麦的发病率高出近三倍。但是，虽然丹麦自1970-s以来的发病率一直在减弱，但最近在芬兰和斯拉夫国家，特别是斯洛伐克，斯洛文尼亚和克罗地亚（52，54，55）注意到了惊人的上升。同样，在美国的西班牙裔人口中也出现了快速增长（56）。睾丸癌流行病学的另一个有趣特征是所谓的出生队列效应;发病率的上升与出生日历年相关，而不是与诊断时的年龄相关（57）。由于不明原因，战时出生的队列的发病率低于战前或战后出生的男性（57）。

如前所述，睾丸癌具有不寻常的年龄特异性发病率，从青春期开始，产后有小高峰，年轻成年时有大高峰。这些时期与性腺激素的激活相吻合，表明激素因素与生殖细胞的侵袭性转化之间可能存在联系。在某些风险组中，睾丸癌的发病率大大增加。性腺发育异常和性别分化（DSD）的个体发生生殖细胞肿瘤的风险很高。其中，具有所谓的混合性腺发育不良和45，X / 46，XY核型的个体，以及部分雄激素不敏感综合征，特别容易携带GCNIS或性腺母细胞瘤，并在青春期发展为TCCT（16，18，22，58，59）。与睾丸癌有关已被注意到在许多发育异常，如隐睾症（60，61），唐氏综合症（62）但也低出生体重和非特异性围产期因素，例如早产，出生顺序，高水平的母体雌激素或怀孕期间出血，高产妇年龄和新生儿黄疸（61，63）。青春期晚期和身材高大也分别与睾丸癌的较低和较高风险相关64，65）。男性不育是睾丸癌最常见的危险因素之一，患有睾丸癌的男性在肿瘤发展之前具有较差的精液质量和显着更少的儿童比对照组（66，67，68），另请参阅下面的睾丸发育不良综合征（TDS）部分。

单侧 TGCT 患者发生对侧睾丸新原发性睾丸肿瘤的风险也增加。根据研究的人群和从初步诊断的间隔，大约2- 8%的患者将在其一生中被诊断为第二个TGCT（69，70，71）。大多数双侧 TGCT 发生时错时，有些晚于原发性 TGCT 后 20-40 年（72）。原发性肿瘤的组织学仅对风险有轻微的影响，在同步TGCT中，精原细胞瘤占主导地位，但原发性非精原细胞瘤最常观察到在较短的间隔后发生异时性肿瘤的年轻患者（69，70）。睾丸萎缩的存在大大增加了双侧肿瘤的风险（73，74）。

睾丸发育不良综合征 （TDS）

睾丸癌与睾丸功能差、隐睾症、尿道下裂和睾丸分化异常的关联导致一种假设，即性腺发育不良和睾丸肿瘤在病因学上是相关的。提出了睾丸发育不良综合征（TDS）的概念，其中睾丸癌是症状之一（3，5）。这一假设得到了组织学研究的支持，表明发育不良的特征，如未分化的小管与未成熟的Sertoli细胞，分化不良的小管簇或透明体，通常与睾丸癌相关，在因生育问题而被转诊到男科诊所的男性中并不罕见（3，5，17，71）。重要的是要在这里强调，并非所有生殖器畸形和不孕症的病例都是TDS的一部分，只有与胎儿生命中睾丸发育不良有关的病例才能被认为是这种综合征的一部分（5，75）。TDS的原理图如图4所示。

图 4.睾丸发育不良综合征 （TDS） 中疾病的病因和发病机制示意图。

TDS概念涉及睾丸体细胞（Leydig-和Sertoli细胞）的功能紊乱，这些功能是由遗传性基因突变/多态性与早期发育过程中的环境/生活方式因素共同作用引起的。体细胞功能障碍导致荷尔蒙稳态紊乱，并导致生殖细胞分化受损。根据损伤的严重程度，可能会发生多种结局或表型，从肛门生殖器距离缩短（AGD），生殖器畸形到睾丸癌。请注意，最严重的TDS形式（性发育障碍伴有性腺母细胞瘤（GDB）或GCNIS）是最不常见的，而最轻微的形式，如精子发生受损是相当常见的。修改自Skakkebæk等人，Hum Reprod 2001（3）和Physiol Rev 2016（5）。

遗传因素和多态性易发生 TGCT

通过GCNIS阶段从生殖细胞衍生的肿瘤的特征在于存在几乎普遍的非整倍性和染色体12p的扩增，通常以等染色体的形式存在（76）。在TGCTs中报道的致癌突变非常少，并且受影响的基因的短列表仅包括KIT（主要在精原细胞中）和KRAS（77，78，79）。使用下一代测序技术的最新研究已经确定了TGCT中的其他基因组畸变，包括一些复发性染色体的增益或损失（特别是染色体Y的丢失）和融合转录本（79，80）。

虽然睾丸癌在大多数情况下是一种散发性疾病，但与其他癌症相比，睾丸GCT的家族风险最高;TGCT病例的兄弟和儿子的风险分别增加了8-10倍和4-6倍（81）。北欧国家最近的一项双胞胎研究估计睾丸癌的遗传率为37%，其中24%归因于共享环境（82）。

近年来进行了几次全基因组关联研究（GWAS），揭示了越来越多的与TGCT风险（的显着遗传关联83，84，85，86，87，88）。一些已鉴定的单核苷酸多态性（SNP）位于编码区域，但大多数位于内含子中或靠近编码基因序列，因此少数可以直接与TGCT的发病机制相关，其余的可用作遗传标记。从生物学的角度来看，最强的关联（在所有GWAS中鉴定）和最有趣的是与KIT配体基因（KITLG）内或附近的一簇SNP以及KIT / KITLG / MAPK信号通路下游的一些基因，例如SPRY4。KIT配体激活酪氨酸激酶受体KIT和该途径是生殖细胞迁移和存活所必需的，并且在GCNIS和精原细胞瘤（高度活跃27，78，89，90，91）。在与TGCT风险相关的其他显着SNP中，最有趣的是DMRT1，一种参与性别分化和减数分裂调节的转录因子（92，93），PRDM14和DAZL，参与原始生殖细胞规范和分化的因子，以及端粒酶和DNA修复途径中的几个基因（85，86，88）。国际联盟进行的两项最新的荟萃分析GWAS研究，确定了许多其他显着相关的位点，并将睾丸癌的可遗传病例的比例提高到近40%（94，95）。

病因和环境影响的现状

尽管最近在了解TGCT发病机制方面取得了重大进展，但这些肿瘤的病因，特别是发病率上升的原因仍然模糊不清。在具有先天性性生殖系统发育和性分化错误的受试者中，睾丸癌的高发病率强烈涉及宫内因素和围产期因素的参与。我们认为，男性生殖细胞的肿瘤转化发生在减数分裂前的发育过程中，这优先发生在具有遗传易感性的个体中。GCNIS细胞和原始生殖细胞共享一些明显的特征，如胚胎多能因子的表达，低DNA甲基化和miRNA的星座和组蛋白修饰。

早期生殖细胞肿瘤转化的机制尚不清楚。越来越多的人认为可能存在多种机制，睾丸癌是一种多因素和多基因疾病。胎儿性腺发育编程的紊乱可能是宫内激素失衡的结果，而宫内激素失衡又可能是由遗传性疾病或靶向关键途径的外源因素的影响引起的，例如雄激素信号传导，KIT-KITLG信号传导或TGF-β超家族调节（包括淋巴结途径），导致睾丸发育和胎儿淋球细胞成熟延迟.

如上所述，发达国家睾丸癌发病率的上升表明，环境或生活方式相关致病因素可能产生不利影响。近几十年来，在环境中发现了大量有效的天然和合成激素以及激素拮抗剂。在野生动物的观察和实验动物暴露于合成激素和广泛的内分泌干扰物表明，这些物质可以引起发育中的性腺的荷尔蒙环境的干扰和干扰早期生殖细胞的分化（3，4，5，99，100）。内分泌干扰物是否导致睾丸癌的上升仍有待证实。人类暴露研究是困难的，主要是因为早期发展的脆弱期与成年期癌症发展的表现之间的时间间隔很长。还有一个问题是混杂因素过多，包括食品、包装、化妆品和其他日常生活产品中存在的可能污染因素的混合物。因此，关于内分泌干扰物在 TGCT 病因学中的作用的证据仍然很少。在为数不多的现有数据中，人们可以提到在睾丸癌男性的母亲中发现的一些持久性有机污染物的血清水平较高（101），以及睾丸癌患者血清中p，p′-DDE（滴滴涕代谢物）的负担更大（102）。在TGCT的其他环境风险因素中，大量使用大麻（大麻）已被持续报道（103，104）。有关现有证据和可能机制的更多信息，请读者查看有关该主题的文章（105，106，107）。很明显，需要在大量患者和对照组进行进一步研究，以确定观察到的睾丸癌流行背后的致病因素。

睾丸生殖细胞肿瘤的诊断和分期：睾丸活检

GCNIS 的侵袭前阶段无症状，因此此早期阶段的诊断是零星的。它通常发生在单侧睾丸萎缩的情况下，在单侧睾丸肿瘤专利的对侧睾丸中，或发生在高危人群的个体中，例如DSD或不孕症。外科睾丸活检是目前GCNIS诊断的唯一可靠诊断程序。尽管该程序不能完全消除第二次癌症的风险，但假阴性病例（约0.03%）和活检后并发症是罕见的，（108，109，110，111）。使用针刺活检进行GCNIS诊断的经验有限，这种方法在临床上并不常用。然而，通过免疫组织化学检查GCNIS可以推荐在生育诊所提取睾丸精子后的剩余材料中（112）。

GCNIS存在于睾丸肿瘤对侧的睾丸中，大约4%至8%的病例（71，113，114，109，111）。因此，我们的建议是在原发性单侧睾丸癌手术时进行对侧活检，以排除GCNIS（和双侧肿瘤）的存在，特别是对于睾丸小或有隐睾症病史的男性。对于 50 岁以上的男性，由于 GCNIS 的风险最小，因此可以省略活检。对于睾丸大小正常的年轻男性，可考虑进行双部位活检以避免假阴性活检（114）。活检的额外好处是对其他睾丸的生育潜力的良好评估，以及患者对双侧癌症可能性的安心。然而，这个问题仍然存在争议，不同国家的做法也有所不同。对侧活检是在丹麦的所有TGCT患者和荷兰，德国，奥地利，瑞士和瑞典（的一些中心常规进行的109，111）。大多数其他国家采纳了欧洲泌尿外科协会的建议（115），仅在GCNIS风险较高的患者中进行对侧活检，由隐睾症，睾丸体积小（<12毫升）或睾丸小石器病（73，74，109）的历史确定。在多民族国家，如美国和加拿大，双侧TGCT的患病率可能低于北欧（69），很少进行对侧活检。

手术活检的技术方面很重要，必须小心避免标本受损。应将一小块组织（约 3x3x3 mm）直接放入装有固定溶液的容器中（对于形态学评估，首选 Bouin's 或 Stieve's-溶液，因为福尔马林会引起收缩伪影，而对于免疫组织化学，缓冲福尔马林是首选）。活检的组织学检查应辅以免疫组织化学染色，以识别其中一种已知的标志蛋白，例如胎盘样碱性磷酸酶（PLAP），PDPN / M2A / D2-40，OCT-3 / 4或AP2γ（24，108，109，110，111，116）。用于GCNIS检测的免疫组织化学PLAP染色的示例如图1所示）。

精液分析

精液分析还不能单独用于检测睾丸癌的早期阶段。精子发生不良是一个很好的迹象，表明患者可能有携带GCNIS（的风险67，68，73，74，117）。此外，长期以来人们已经知道GCNIS细胞可能偶尔在精液中发现（118）。多年来，在建立更高质量的免疫细胞化学检测GCNIS细胞在精液方面取得了进展，并且已经开发了一种改进的基于双重染色的自动化测定（119，120，121）。需要进一步提高敏感性，但这种非侵入性方法如果成功，将来可能会消除对侧活检的需要。

阴囊成像（超声检查）

阴囊超声检查在睾丸评估中越来越受欢迎，如果怀疑睾丸恶性肿瘤，即使没有隐睾症或生育问题病史，也应常规进行。患有GCNIS的睾丸经常有一个不规则的回声模式，可能与睾丸微石或透明体的存在有关（122，123，124）。然而，超声微石化并不总是在组织学上得到证实，另一方面，微石是睾丸发育不良的征兆之一，可能在睾丸萎缩或隐睾症中看到，没有GCNIS（122）。尽管存在缺乏特异性的问题，但超声检查发现睾丸小石器病和不规则的回声拍打应提醒临床医生考虑恶性肿瘤，如果存在其他指征，应转诊患者进行手术活检。如睾丸萎缩，精液质量差或隐睾症史（115，122，123，124）。

除微石器病外，超声检查还将发现尚未触及的小肿瘤，并有助于鉴别诊断其他疾病，例如睾丸炎、附睾炎、积水和精索静脉曲张。超声区分小肿瘤和其他偶然病变的敏感性可以通过补充成像技术来提高，例如应变比弹性图，其允许实时评估组织弹性（125）。其他成像方法，如MRI（磁共振）仍然很少用于诊断TGCT，主要是因为经验有限且手术成本高。然而，阴囊MRI和弹性成像被认为是有帮助的，如果超声图像和临床病史之间存在差异，所以患者可以避免在良性病变（125，126，127）。

血清肿瘤标志物，显性肿瘤的检测和监测

在绝大多数病例中，阴囊肿块通常是睾丸癌的首次表现，只有少数患者报告压痛。在百分之几的睾丸癌病例中，主要症状是转移性疾病的结果。它们通常不典型，可能包括腰痛、可触及的腹部肿块、锁骨上淋巴结肿大，在极少数情况下还会出现肺部症状（1）。

大多数原发性和转移性生殖细胞肿瘤分泌的蛋白质产物可以在循环血液中检测到。这些生化血清肿瘤标志物在诊断和监测睾丸癌（非常有帮助128，129）。在非精原性肿瘤中，类似于妊娠滋养层细胞的绒毛膜癌产生大量的人类绒毛膜促性腺激素（HCG）和卵黄囊肿瘤，其形态与胚胎卵黄囊相似，分泌甲胎蛋白（AFP）（24，130）。此外，乳酸脱氢酶 （LDH） 可能由非正肽瘤和精原细胞瘤分泌。在携带染色体12p拷贝数增加的肿瘤患者中，血清中的LDH水平往往更高，与LDHB基因的基因组位置一致（131）。在没有急性弛缓性麻痹和 HCG 的情况下，乳酸脱氢酶浓度升高提示存在精原细胞瘤。在临床实践中最重要的是HCG和AFP，因为它们是非精原蛋白瘤的非常敏感的标志物，在许多情况下具有比精原细胞瘤（更恶性的临床病程1，129，130）。重要的是要记住，TGCT很少以纯粹的组织学形式发生，例如，由于肿瘤肿块中存在一些巨细胞，有时可以在精原细胞瘤患者的血清中检测到HCG。在侵袭前 GCNIS 和大多数纯经典精原细胞瘤病例中，血清中均未检测到上述标志物。其他标志物，例如PLAP，已被改编用作血清测定，但这些尚未用于临床实践（132）。

有前途的新兴血清标志物是micro-RNAs（miR），其中miR 371-3和miR 367已经证明对检测精原细胞瘤和非精原细胞瘤中的TGCTs是有价值的，除了分化的纯畸胎瘤（133，134，135，136）。这些特定的miRs类型已经在GCNIS细胞中产生（35），因此正在进行的研究项目正在努力开发一种基于miR的测定来检测GCNIS，但灵敏度仍然太低，无法在临床上应用这种方法（137）。

循环肿瘤标志物的测量有助于预后。肿瘤标志物水平越高，预后越差，这一趋势就越好。然而，在每种情况下都需要仔细的分期，以决定最合适的治疗策略（1，115，128）。除了血清标志物外，其他程序有助于评估疾病的传播，如双足淋巴管造影，胸部X射线，腹膜后CT扫描或超声检查（1，138，139）。睾丸切除术标本的组织病理学评估也是分期的一部分，并且重要的危险因素，肿瘤大小，血管/淋巴或肾小样睾丸侵袭，以及纯胚胎癌的存在（140，141）。这些程序有助于将患者分类到其中一个分期系统中。

最常用的分期和预后分类系统是国际生殖细胞癌症合作小组（GCCCG）和美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM（肿瘤，淋巴结，转移）系统（142）。世卫组织最近更新的阶段分组

（2）、如表2所示。

表2 根据TNM分类的阶段分组

0 期 （pTis）：原位生殖细胞肿瘤

IA 期 （pT1， N0， M0， S0）：肿瘤局限于睾丸和附睾

IB 期 （pT2-4）：为 IA，但有血管/淋巴、外膜或阴囊浸润

II 期（任何 pT、N1-3、M0、S0-1）：淋巴结转移，血清标志物正常或中度升高

IIA （N1）：淋巴结 <2 cm

IIB （N2， S1）：淋巴结>2 cm 但 <5 cm

IIC （N3， S1）：淋巴结>5 厘米

III期（任何pT，任何N，M1，S0-3）：远处转移（扩散到区域节点之外）

IIIA（M1a，S0-1）：扩散至非区域淋巴结或肺

IIIB（M1a、S2）：IIIA 但血清标志物高

IIIC （M1a-b， S3）：远处转移到 IIIA 以外的部位，或血清标志物非常高

脚注：pT=原发性肿瘤，N=区域淋巴结，M=远处转移，S=血清肿瘤标志物（X=未知，不可用）

GCNIS和睾丸生殖细胞癌的管理

在GCNIS阶段早期早期诊断睾丸肿瘤，然后对GCNIS进行充分治疗，能够防止进展为侵袭性肿瘤。不幸的是，绝大多数病例在被忽视的情况下进展为明显的肿瘤。然而，生殖细胞肿瘤是极其放射和化学敏感的，并且显然具有非常高的细胞凋亡倾向，可能由p53（介导143，144）。由于这种敏感性，并且由于基于顺铂的化疗方案，TGCT是一种高度可治愈的恶性肿瘤，超过80%的患者达到持续完全缓解（145）。

我们在这里只提供关于睾丸癌管理的非常一般的信息。读者应查阅专门的肿瘤学和泌尿科文献，了解与难治性肿瘤和转移性疾病相关的治疗方案。

GCNIS的治疗

根据具体情况，GCNIS 的以下管理选项可用 （146）：

• 睾丸切除术 - 是具有最高保证成功率的治愈性治疗。当第二个睾丸不受睾丸肿瘤（包括GCNIS）的影响时，应始终在具有GCNIS或局部肿瘤的睾丸上进行。
• 放射治疗 - 在某些情况下，低剂量放疗是睾丸切除术的良好替代方案，例如当GCNIS存在于对侧睾丸中时，因此患者可以免于全切除和终身雄激素替代治疗。早期研究证明了剂量低至16 Gy的放射治疗的有效性（147）。尽管较低的剂量更好地保留了Leydig细胞的功能，但最近的研究和当前的EAU指南建议剂量为20 Gy，以2Gy的分数给予（115，148）。这种剂量的辐射几乎总是会破坏正常的生殖细胞，因此对于希望确保儿童自然受孕的患者，放射治疗可能会延迟。
• 化疗 - 不是治疗GCNIS的一种选择，因为持续或复发已经报告在高比例的患者（149，150）。此外，在一些用化疗治疗的性腺外生殖细胞肿瘤病例中，睾丸GCNIS进展为异时性显性睾丸肿瘤（151）。然而，如果播散性疾病患者接受化疗，则发生异时性双侧 TGCT 的风险较低。
• 监测 - 具有潜在危险性，因为GCNIS可能随时进展为浸润性癌症，但在仔细讨论风险和超声检查监测后，可能是一种选择，特别是如果患者希望暂时推迟治疗以达到亲子关系的目的。

在想要成为父亲的情况下，以及在非常年轻的男性的所有情况下，如果检测到活的精子，则应进行精液分析和精液样本的冷冻保存。

治疗明显的精原细胞瘤和非精原蛋白瘤

就侵袭性生殖细胞肿瘤的治疗而言，读者应查阅专门的泌尿科和肿瘤学指南。根治性睾丸切除术仍然是首选的主要治疗方法。患者应该接受腹部，胸部和骨盆的CT或MRI扫描，以寻找疾病的可能传播（152）。腹膜后淋巴结（RPLND）的一期解剖，以前通常的做法，特别是在美国，目前很少进行，仅在选定的患者中，最好通过神经节育技术（1，152，153）。辅助放疗，例如腹膜后/主动脉旁区域，以前常规使用，不再推荐，因为继发性恶性肿瘤的长期风险（1，115，152，153）。

手术前，应向 TGCT 患者提供男科会诊。应向所有患者提供精液分析和精子冷冻保存。如果可能，还建议在手术前对患者进行男科/内分泌学评估，包括血清睾酮、促性腺激素和抑制素 B。对于双侧肿瘤或只有一个睾丸的患者，进行术前精液分析很重要。对于患有无精子症或隐精子症的患者，以及术前无法取回精子的患者，睾丸精子提取（TESE）在睾丸切除术（'onco-TESE'）时可以在专门的中心尝试（154）。精子检索的最佳预测因素是肿瘤的小尺寸，因为发现具有持续精子发生的小管的机会随着与肿瘤的距离而增加（155）。手术后，必须根据肿瘤的组织病理学评估（141）和血清标志物（见上文'血清肿瘤标志物'一节）进行仔细的分期。

显性TGCT的术后管理方法是可变的，取决于肿瘤的组织学类型（精原细胞瘤与非血清瘤），血清标志物的水平和疾病的分期以及残留腹膜后肿块的存在（1，115，138，139）。

纯精原细胞瘤具有良好的预后和88%的I期精原细胞瘤（局限于睾丸的肿瘤）的患者在手术后不需要任何治疗，因此大多数中心实行监测策略（138，153）。非精原蛋白瘤的预后较差（复发率约为30%），在一些中心，这些治疗更积极，包括一个疗程的辅助化疗（156），但大多数中心建议采用监测策略（1，140，153，157）。组织学精原细胞瘤与血清标志物的存在（HCG>200IU）应治疗为非精原蛋白瘤（141，139）。如果血清标志物升高，必须立即联系肿瘤科医生以协调管理。在绝大多数情况下，应首先进行手术，除非有危及生命的转移性疾病的迹象（139）。

播散性肿瘤最常见的术后治疗是全身联合化疗与细胞毒性药物的组合，如顺铂，依托泊苷，博来霉素，长春花碱和甲氨蝶呤，在与辅助放疗相关的特定病例中，应谨慎使用，因为不良晚期效应的风险较高（1，115，145，138，139，152）。标准的一线化疗方案是 BEP（博来霉素、依托泊苷和顺铂），根据患者的预后分 3 或 4 个周期给药。通过化疗的早期阶段对治疗进展进行动态评估非常重要，因此必须监测血清标志物（128）。在预后不良或化疗耐药的患者中，需要对残留肿瘤进行挽救方案和复杂手术。总体而言，管理是困难的，因此应该在专门的高等教育中心进行（1，152）。

大多数复发发生在初始治疗的2年内，但在某些情况下观察到晚期复发，特别是在非精原细胞瘤中，因此提倡对每个患者进行个体管理和终身随访（1，152，156，157）。

男科随访应与术后肿瘤学管理和对照相协调（参见上一节'睾丸肿瘤的内分泌问题和晚期影响'）。

性腺脐带间质瘤

在成人中，睾丸的性索间质瘤在不到5%的所有睾丸肿瘤中发现，而在儿童中，这些肿瘤在高达40%的病例中被发现。这些肿瘤中的大多数是良性的，只有约5%具有恶性特征（2）。世卫组织最近更新的肿瘤分类（2016年）以简化形式显示在表3（2，146）中。

性脐带间质瘤来源于体细胞;间质细胞和Sertoli/颗粒细胞。尽管起源细胞不同，但一些间质瘤有时被误解为精原细胞瘤。许多特征可用于区分性脐带间质瘤和生殖细胞肿瘤;抑制素A和B是用于此目的的最佳血清标志物（163，164，165）。抑制素A似乎是性索基质肿瘤的常见免疫组织化学标志物，包括Leydig细胞，Sertoli细胞和幼年颗粒细胞肿瘤（163，166）。Sertoli细胞肿瘤抗苗勒管激素（167）和GATA-4（168）呈阳性，而间质细胞肿瘤表达类固醇生成酶和INSL3（169）。其他有用的免疫组化标志物包括 SOX9、钙视黄素、CD99、SF1 （2）。

表 3睾丸性脐间质瘤（改编自参考文献2）

• 间质细胞瘤（良性或恶性）

• 塞尔托利细胞瘤Sertoli cell tumors (SCT) - Malignant SCT - Large cell calcifying SCT - Intratubular large cell calcifying SCT

·颗粒细胞瘤 - 幼年型颗粒细胞肿瘤 - 成人型颗粒细胞肿瘤

• 纤维瘤-皮瘤

• 混合性脐带间质瘤

• 未分类的性脐带间质瘤

间质细胞增生和肿瘤

间质细胞位于睾丸的间质隔室中，并参与继发性男性特征的发展和精子发生的维持。虽然成年男性的间质细胞被认为是终末分化和有丝分裂静止的细胞类型，但在各种睾丸功能障碍中，局灶性或弥漫性间质细胞增生非常常见。间质细胞的微结节经常见于与精子发生严重减少或生发发育不良相关的某些条件下，如仅Sertoli细胞综合征（Del Castillo综合征），隐睾症或Klinefelter综合征。术语“间质细胞腺瘤”用于结节的大小超过精原小管直径的几倍。目前尚不清楚间质细胞腺瘤是否可以进一步发展形成明显的间质细胞肿瘤，但即使如此，它也非常罕见。在某些情况下，增生性间质细胞的形态学异质性是显而易见的，并且已经表明微节点包含很大比例的未成熟间质细胞。

人类男性间质细胞增生的机制仍然知之甚少。下丘脑 - 垂体 - 睾丸轴的破坏导致LH过度刺激Leydig细胞可以起中心作用。这反过来又导致未成熟的成体型间质细胞从其前体中更新增加。未成熟的细胞的特征在于Reinke水晶的数量少，间充质因子DLK1的相对高表达和低量的INSL3。然而，间质细胞增生与通常孤立的肿瘤不同。通过施用雌激素，促性腺激素和多种化合物，可以很容易地在啮齿动物中诱导间质细胞增生和腺瘤。人类是否同样容易受到环境影响还有待澄清。

间质细胞瘤占睾丸肿瘤的1%至3%，发生在所有年龄组（有关评论，见2，162，174）。大约20%是在10岁之前发现的，最常见的是在5到10岁之间。在间质细胞增生或肿瘤的病例子集中，可以检测到LH受体（175，176，177）或G蛋白（178，179）的激活突变。LH受体的构成性激活突变引起早期间质细胞增生和性早熟（175，177，180）。类似地，组成性激活Gs蛋白突变在间质细胞或PKAR1A失活（蛋白激酶环磷酸腺苷依赖性调节型1α）导致增生和内分泌多动（162，179）。在成人间质细胞肿瘤中，在少数也具有遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌的病例中发现了生殖系富马酸水合酶突变。

性早熟（所谓的睾丸毒性症）是大多数儿童间质细胞腺瘤或肿瘤病例的首发症状，这是由于雄激素的过度产生，主要是睾丸激素，导致阴茎，阴毛生长，骨骼和肌肉生长加速，骨龄提前，皮肤变化（痤疮，粉刺，头发油腻）和成人型汗臭。儿科病例中的雄激素分泌与促性腺激素无关，因此尽管有青春期的外部迹象，LH和FSH仍保持低水平（177）。大约10%的男孩还患有男性乳房发育症，这是由于某些肿瘤中的芳香酶活性或睾酮的外周芳香化而过量产生的雌激素引起的。在成人中，男性乳房发育症在大约30%的患者中发现（182）。过量的雄激素分泌很少在成人中引起显着的影响。然而，男性乳房发育症有时与减退、阳痿和不孕有关。生育问题通常是由于精子发生受损，这是由于过量的睾酮或雌二醇产生抑制促性腺激素引起的。切除产生类固醇的肿瘤通常会导致精子发生的恢复。恶性躯体肿瘤仅在特殊情况下具有激素活性。

间质细胞瘤在儿童中总是良性的，当肿瘤被包封时，可以用手术去核治疗。在成人中，10-15%的患者发现了恶性间质细胞瘤，并且经常使用腹股沟睾丸切除术，而保留睾丸的去核仍然是成人的一种选择（159）。细胞学异型，坏死，血管淋巴浸润，有丝分裂活性增加，非典型有丝分裂图，浸润边缘，睾丸实质外延伸和DNA非整倍性的存在与Leydig细胞肿瘤的转移行为有关（162，182，184）（见图5）。

图 5.间质细胞肿瘤的组织学。

肿瘤细胞的外观类似于正常的间质细胞。用苏木精-曙红（HE）染色的切片。

恶性肿瘤对常规化疗和照射没有良好的反应（183）。生存时间从2个月到17年不等（中位数，2年），并且已经检测到转移，直到诊断后9年（162，182）。因此，恶性间质细胞瘤患者的随访必须是终身的。剩余的睾丸可能因长期存在的高雌激素水平而不可逆地受损，导致永久性不孕和低雄激素血症。

睾丸肾上腺静息肿瘤

在控制不佳的21-羟化酶缺乏症（先天性肾上腺皮质增生症，CAH）或Nelson综合征（肾上腺切除术后状态）中过度分泌促肾上腺皮质肽（ACTH）可能导致增生性间质结节的发展，称为肾上腺休息在睾丸中类似于间质细胞瘤或增生（174，185，186）。这些细胞在分泌雄激素中具有激素活性。重要的是要记住，肾上腺休息几乎总是双侧的，而间质细胞瘤通常是单侧的。肾上腺休息可以通过适当的糖皮质激素替代患者有效治疗，这导致“肿瘤”在75%的病例中逐渐消退（185，186）。肾上腺静息肿瘤必须与良性增生，腺瘤和恶性间质细胞瘤区分开来（169）。组织病理学和内分泌评估涵盖睾丸和肾上腺类固醇和垂体促性腺激素和ACTH是重要的，以进行鉴别诊断（169，185）。显然，将患有肾上腺静息肿瘤的CAH患者进行睾丸切除术是错误的，因为肿瘤总是良性的，只有其中一些在适当的糖皮质激素替代后继续活跃。在这些罕见的情况下，可以考虑睾丸保留手术。

塞尔托利细胞瘤

Sertoli细胞是生精上皮中的体细胞，为精子生成细胞提供结构，代谢和激素支持。Sertoli细胞在青春期终末分化并停止增殖。在罕见的婴儿病例中，已经描述了增殖Sertoli细胞的多个病灶，并提出是Sertoli细胞肿瘤的早期管内形式（187）。这些肿瘤的分类于2016年由世卫组织修订（2，162），如表3所示。

不属于综合征的Sertoli细胞肿瘤被称为“未另行指定”（NOS），这些肿瘤中约有5%是恶性的，可以转移。肿瘤通常由具有肾小管分化的性索细胞组成，肿瘤亚群透明化，先前被归类为硬化变体（2）。一些肿瘤通常含有脂滴，但不显示任何内分泌活性。分子起源仅在一小部分具有硬化外观的肿瘤中已知，其中鉴定出导致β-连环蛋白核积累的CTNNB1突变（188）。

Sertoli细胞瘤患者的年龄从18岁到80岁不等，但其中大多数是年轻人（中位年龄30岁）。在60名患者中，只有四名年龄小于20岁，在Young等人（189）审查的系列中。肿瘤发生在下降的睾丸中，并且总是单侧的。在四例病例中发现了浸润边缘，但大多数肿瘤都划定得很好。肿瘤激素缺乏活性，只有两名酒精性肝硬化患者也患有男性乳房发育症。基尔儿科肿瘤登记处报告了18例儿科病例（159例），但也许组织病理学模式有些不同，因为儿童的年龄非常年轻，从0到14个月不等（中位数为4个月）。幼年Sertoli细胞肿瘤通常表现出对邻近组织的浸润生长，致密的细胞性和相当大的增殖活性。然而，手术切除后没有局部复发，也没有发生转移。因此，这些患者具有良好的预后。Sertoli细胞瘤可以通过睾丸切除术治疗，并且只有在放射影像学上检测到腹膜后受累时才需要腹膜后淋巴结切除术（190）。

大细胞钙化Sertoli细胞肿瘤，经常被发现与两种不同的多发性肿瘤综合征，Carney复合体和Peutz-Jeghers综合征有关，然而在后一种综合征中，肿瘤属于一个独特的“管内”形态组（2，162，191）。

卡尼复合物的特征在于皮肤粘液瘤，心脏粘液瘤，典型的皮肤色素沉着，肾上腺和睾丸肿瘤，但也可以发生其他肿瘤（192）。睾丸肿瘤是多灶性和双侧的大细胞钙化Sertoli细胞肿瘤，应与畸胎瘤区分开来（图6）（162，193，194）。肿瘤通常出现在生命的第二个十年（195）。仅报告了一例与卡尼复合物相关的恶性病例（在一名成年患者中），而在其他大细胞钙化Sertoli细胞肿瘤患者中报告了七例恶性肿瘤（195）。这些患者的年龄超过25岁。恶性病例是单侧和孤立的，与卡尼复合体中双侧和多灶性睾丸肿瘤的发生形成鲜明对比。大细胞钙化Sertoli细胞肿瘤通常不具有激素活性，尽管血清抑制素B或睾酮水平升高已有报道，但卡尼复合物的其他肿瘤，包括间质细胞瘤，可引起内分泌表现（165，190，191）。

图 6.从一名12岁男孩中分离出的大细胞钙化Sertoli细胞肿瘤。

肿瘤小管仅含有大的苍白Sertoli细胞和腔内可见的钙化（用PAS染色）。邻近的正常小管显示晚期精子发生。

在2p16（196）和17q23-24（197）染色体上已经鉴定出Carney复合物的两个遗传位点。遗传位点与Peutz-Jeghers综合征（198）不同。在卡尼复合物中发现的种系突变最常发生在蛋白激酶A，PRKAR1A的I-α型调节亚基（199，200）。磷酸二酯酶 11A212 和磷酸二酯酶 8B213 的失活突变与 Carney 复合体患者的双侧肾上腺皮质增生有关。磷酸二酯酶11A基因的遗传变异可以改变睾丸肿瘤（191，201）的发展。因此，分子遗传学诊断现在可用于许多这些患者。应牢记大细胞钙化Sertoli细胞肿瘤与其他肿瘤的关联，特别是卡尼复合体中的心脏粘液瘤和Peutz-Jeghers综合征中的胃肠道肿瘤，以达到这些潜在致命疾病的早期诊断。

Peutz-Jeghers综合征中的Sertoli细胞肿瘤在外观上与Carney复合体患者中发现的相似，但可以通过具有显着基底膜沉积物的轻度嗜酸性粒细胞的典型管内增殖来区分，偶尔，卵巢性脐肿瘤的特征与环状小管（162）。这些肿瘤可能具有很强的芳香酶活性，因此与男性乳房发育症有关（202）。Peutz-Jeghers患者中没有恶性睾丸肿瘤的报道，但它们患其他肿瘤的风险大大增加，特别是结直肠癌，乳腺癌，胰腺癌和卵巢癌（191）。编码丝氨酸 - 苏氨酸激酶的STK11 / LKB1基因中的种系功能丧失突变导致大多数患者的Peutz-Jeghers综合征，允许分子遗传诊断（191，202，203）。

Carney复合物患者的Sertoli细胞瘤应在儿童中保守治疗，以便在需要睾丸切除术之前为他们提供精子库的可能性（204）。如果出现性早熟和/或男性乳房发育症，芳香化酶抑制剂和抗雄激素可用于防止雌激素形成和雄激素作用（196，204）。

肉芽肿细胞瘤

幼年型粒状细胞瘤是最常见的体细胞性睾丸肿瘤在婴儿和发生在出生后的前6个月（2，159，162，205）。突出分化成卵泡和未成熟细胞核将幼年颗粒细胞肿瘤与其他表达肾小管分化的Sertoli细胞肿瘤区分开来（162，206）。这些肿瘤类型中的大多数免疫组化标志物是相似的，例如抑制素，钙视黄素，但也不同，例如FOXL2的表达（206）。幼年肉芽肿细胞肿瘤总是有良好的预后。在性染色体异常和生殖器不明确的未降睾丸中发现了幼年颗粒细胞瘤（参考文献见159）。睾丸肿瘤不显示内分泌多动症，与卵巢幼年颗粒细胞瘤相反。异常的WNT信号传导（207）和刺激性G蛋白介导的信号传导（208）与幼年颗粒细胞肿瘤有关。

成人型颗粒细胞瘤可与卵巢肿瘤相媲美，但极为罕见（2，162，209）。这些肿瘤发生在成人中，平均年龄为42岁。由于肿瘤的激素活性，百分之二十的患者表现出男性乳房发育症。大多数肿瘤是良性的，但也有一些恶性病例的报道（2）。FOXL2的突变已报道在成人卵巢颗粒细胞肿瘤中，但只有少数继发突变已在睾丸颗粒细胞肿瘤（210，211）。）。

纤维瘤-皮瘤

这些极其罕见的肿瘤由睾丸基质或苔藓的成纤维细胞组成（2）。据报道，这些肿瘤是良性的。

混合和未分类的性脐带间质瘤

由一种以上的基质或肾小管成分组成或具有不确定形态的肿瘤被归类为混合和未分类的性脐带间质肿瘤（2，162）。

性索间质瘤可以包含Leydig，Sertoli，颗粒和theca细胞的组合，因此被称为混合肿瘤（162）。在这些肿瘤中，间质细胞可能难以识别。这些肿瘤很少见，可以在任何年龄发生。根据主要细胞类型，肿瘤的行为可能不同。男性乳房发育症作为内分泌活动的征兆，可以在10%的患者中发现（2）。这些肿瘤在儿童中总是良性的，但在成人中可以发现恶性肿瘤（208）。因此，大多数患者可以通过睾丸切除术治疗，并且只有在显微镜检查中具有明显恶性特征的病例才需要淋巴结清扫。

其他肿瘤

其他发生在睾丸的肿瘤分为杂项和血淋巴瘤（2，162）。第一组包括卵巢上皮型肿瘤、浆液性或粘液性囊腺瘤、腺癌、布伦纳肿瘤、黄质肉芽肿和血管瘤。血球瘤包括恶性淋巴瘤（B细胞，NK / T细胞或滤泡），浆细胞瘤，骨髓肉瘤和Rosai-Dorfman病（2，162）。此外，恶性急性白血病的睾丸扩散在年轻男孩中很常见，其他实体瘤（包括前列腺、结肠、肾脏、胃、胰腺和恶性黑色素瘤）的转移可在成人睾丸中发现。

睾丸肿瘤的内分泌问题和晚期影响

雄激素信号传导的相对不平衡（过量或缺乏）导致与睾丸肿瘤相关的最明显的继发性内分泌症状。睾酮是由肿瘤产生的，例如间质细胞瘤，或由来自某些生殖细胞肿瘤的大量hCG刺激的正常间质细胞产生。过量的雄激素会导致儿童（性早熟175，176，177。此外，雄激素的芳香化导致雌激素的相对过量，这导致成人精子发生和男性乳房发育的损害在任何年龄（202，212）。

患有睾丸癌的年轻成年患者的睾丸功能障碍是一个严重的临床问题，他们通常处于最佳育龄期。睾丸肿瘤患者即使在显性肿瘤发展之前（66，67，68，117）和细胞毒性治疗（213）之前具有较差的精子发生和降低的生育能力。特征包括低精子症、LH 水平升高以及活检中睾丸发育不良或萎缩程度不同，在某些情况下，GCNIS 的存在会进一步复杂化。对单侧肿瘤患者的对侧活检检查可能显示类似的情况;存在GCNIS细胞的风险至少为5%（71）。

肿瘤治疗进一步扰乱睾丸功能。近年来，人们越来越关注照射和化疗（的不良晚期效应1，152，153，214，215）。必须单独考虑每个患者的剂量细化，以根除肿瘤，同时对内分泌功能的损害最小。在双侧癌症病例中，通过照射根除GCNIS或肿瘤也必然导致所有生殖细胞的消失和不育。这强调了精液分析和冷冻保存在治疗前的重要性，这将允许辅助生殖治疗，如果需要（216，217，218）。在治疗前对所有对生育能力感兴趣的患者进行精液分析也很重要。如果精液储存或术前精子检索是不可能的，或者如果患者有无精子症或隐精子症，睾丸精子提取（TESE）在兰花切除术（'onco-TESE'）可能是生育的唯一机会，并且可以尝试在专门的中心（154，155）。在一些化疗后无精子症病例中，TESE和随后的胞浆内单精子注射（ICSI）也可能是生育治疗的一种选择（219）。播散性/晚期TGCT的幸存者的另一个问题是用放疗或化疗方案治疗的第二种癌症，心血管疾病，周围神经病变，肝毒性和耳毒性（的风险增加214，215，220）。

所有接受睾丸癌治疗的患者都需要仔细评估其生殖激素和精子生成能力，包括其未来的生育能力，性效力，可能需要雄激素替代疗法和一般健康状况。在长期幸存者中，生育能力受损，并且间质功能障碍的迹象表现为低睾丸激素和高LH水平是常见的（221，222，223）。由内分泌学家/男科医生的密切随访是重要的，不仅因为生殖系统问题，而且因为性腺功能减退症是以后生活中代谢综合征的主要危险因素）。重要的是与长期焦虑和压力，社会经济地位丧失或失业有关的生活质量问题，因此应将心理学家/社会顾问添加到照顾TGCT幸存者的多学科专家团队）。

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